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Gata2基因敲除小鼠在探索免疫缺陷的發(fā)病機(jī)制中的應(yīng)用

瀏覽次數(shù):1179 發(fā)布日期:2022-7-13  來源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責(zé)任自負(fù)

Gata2基因敲除小鼠

Gata2基因的突變與多種遺傳性和獲得性免疫疾病有關(guān),Gata2缺乏綜合征(G2DS)是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病,以髓系惡性腫瘤和免疫缺陷癥狀最為常見,發(fā)病年齡跨越人生命中的各個時期。

賽業(yè)生物《每周一鼠》,每周五更新,為大家講解一個小鼠模型的故事,希望對大家了解不同的小鼠模型有所幫助。今天和大家見面的是Gata2基因敲除小鼠


Gata2基因簡介
該基因編碼GATA鋅指轉(zhuǎn)錄因子家族的成員,其基因編碼的蛋白質(zhì)在調(diào)節(jié)參與造血和內(nèi)分泌細(xì)胞譜系發(fā)育和增殖的基因轉(zhuǎn)錄中起重要作用。該基因的突變與多種遺傳性和獲得性免疫疾病有關(guān),包括骨髓增生異常綜合征和急性髓性白血病。其相關(guān)途徑有HDACII類和G-AlphaQ信號介導(dǎo)的信號通路。
 

Gata2基因敲除小鼠
圖1 Gata2基因相關(guān)信息
 
Gata2基因敲除小鼠

圖2 Gata2蛋白結(jié)構(gòu)

 

Gata2相關(guān)疾病介紹
Gata2基因參加調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的分化、造血干細(xì)胞的增殖、IgE/肥大細(xì)胞的分化、粒細(xì)胞-單核細(xì)胞祖細(xì)胞的分化等多種細(xì)胞的分化與增值,該基因的突變會引發(fā)免疫缺陷免疫缺陷是一種由于機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育缺陷或免疫反應(yīng)障礙導(dǎo)致機(jī)體抗感染能力下降的疾病,臨床表現(xiàn)為感染、惡性腫瘤、自身免疫病等,嚴(yán)重影響機(jī)體的健康。


該病的發(fā)病原因多種,其中先天性(原發(fā)性)免疫缺陷病的有B細(xì)胞缺陷性疾病、T細(xì)胞缺陷性疾病、T和B細(xì)胞聯(lián)合缺陷性疾病及吞噬細(xì)胞缺陷病等,后天繼發(fā)性免疫缺陷病有感染、惡性腫瘤、蛋白喪失等,醫(yī)源性免疫缺陷的誘因有長期使用免疫抑制劑、抗生素、放射性損傷等。此病的治療較為復(fù)雜,治療方法有:應(yīng)用免疫抑制劑(IgG、特異性免疫血清、細(xì)胞因子等)、免疫重建(胸腺移植、骨髓移植、造血干細(xì)胞移植等)、基因治療等[1~3]

Gata2基因敲除小鼠
Charles[4]等研究人員在Gata2基因5號外顯子兩側(cè)插入loxp位點(diǎn),產(chǎn)生Gata2flox/flox小鼠(圖3)。
 

Gata2基因敲除小鼠

圖3 Gata2flox/flox小鼠構(gòu)建方式[4]


Onodera[1]等人將Gata2flox/floxER-Cre小鼠雜交,產(chǎn)生樹突狀細(xì)胞(DC)特異性Gata2敲除小鼠(Gata2flox/flox/ER-Cre)。研究結(jié)果表明,雜交后代DC中幾乎檢測不到Gata2 mRNA表達(dá),脾臟中漿細(xì)胞樣DC、常規(guī)DC以及總DC百分比下降,脾臟組織中CD11c+細(xì)胞含量極少,此外,Gata2敲除小鼠的祖細(xì)胞數(shù)量也顯著降低(圖4)。由此可知,Gata2對調(diào)節(jié)DC分化具有重要意義,在免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用。
 

Gata2基因敲除小鼠

圖4 Gata2flox/flox小鼠免疫缺陷表型[1]
 

圖注:A:Gata2敲除小鼠PCR分析。B:Gata2flox/flox/ER-Cre小鼠骨髓細(xì)胞中Gata2 mRNA檢測。C:流式細(xì)胞術(shù)檢測Gata2flox/flox/ER-Cre小鼠脾細(xì)胞中脾細(xì)胞群(pDCs(漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞)、cDCs(常規(guī)樹突狀細(xì)胞))的百分比。D:脾臟的免疫組化分析。切片用抗CD11c的抗體染色(CD11c+細(xì)胞為棕色)。比例尺,50μm。E:流式細(xì)胞術(shù)分析骨髓祖細(xì)胞百分比。

Li[5]等人將Gata2flox/floxMcpt5-Cre小鼠雜交產(chǎn)生結(jié)締組織肥大細(xì)胞特異性Gata2缺陷小鼠(Gata2f/f/Mcpt5-Cre)。研究發(fā)現(xiàn),Gata2f/f/Mcpt5-Cre小鼠耳部皮膚、胃、氣管、腹腔中肥大細(xì)胞缺失,但存在相當(dāng)數(shù)量的堿性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷性細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞。Gata2f/f/Mcpt5-Cre小鼠沒有PCA(被動皮膚過敏反應(yīng))和PSA(被動全身性過敏反應(yīng)),并且在抗原攻擊后5min沒有釋放組胺,其肥大細(xì)胞蛋白酶1(MMCP-1)的分泌也顯著低于WT小鼠。結(jié)果表明,Gata2對過敏反應(yīng)意義重大(圖5)。

 

Gata2基因敲除小鼠

圖5 Gata2flox/flox小鼠免疫缺陷表型[5]


圖注:A:腹腔肥大細(xì)胞(MC)和骨髓嗜堿性粒細(xì)胞(Ba)的流動分析。B:肥大細(xì)胞的甲苯胺藍(lán)染色。肥大細(xì)胞用箭頭表示。C:被動皮膚過敏反應(yīng)分析(用IgE抗2、4、6-三硝基苯(TNP)抗體致敏,并通過靜脈注射TNP-BSA(300μg/300μlPBS)和0.5%伊文思藍(lán)染料。注射后30分鐘,收集耳朵并在二甲基甲酰胺中培養(yǎng)48小時,然后測量二甲基甲酰胺在620nm(OD620nm)處的吸光度。)D:被動全身過敏反應(yīng)(PSA)分析(用10μgIgE抗TNP抗體致敏,并用10μgTNP-BSA攻擊。在攻擊前(0分鐘)和攻擊后5、10、15、20、25、30、40、60、80、100和120分鐘測量受攻擊小鼠的直腸溫度。)E:ElISA分析組胺含量。F:ElISA分析MMCP-1含量。G:小鼠骨髓衍生肥大細(xì)胞的PSA分析。

 

總結(jié)

小鼠Gata2功能的喪失所致的免疫缺陷具有潛在臨床價(jià)值,對該基因的深入研究有助于探討胚免疫缺陷的發(fā)病機(jī)制,同時亦有助于此類疾病治療新方法的研究。
 

Gata2基因敲除小鼠

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參考文獻(xiàn):

[1] Onodera K, Fujiwara T, Onishi Y, Itoh-Nakadai A, Okitsu Y, Fukuhara N, Ishizawa K, Shimizu R, Yamamoto M, Harigae H. GATA2 regulates dendritic cell differentiation. Blood. 2016 Jul 28;128(4):508-18. doi: 10.1182/blood-2016-02-698118. Epub 2016 Jun 3. PMID: 27259979; PMCID: PMC5026465.

 

[2] Li HS, Jin J, Liang X, Matatall KA, Ma Y, Zhang H, Ullrich SE, King KY, Sun SC, Watowich SS. Loss of c-Kit and bone marrow failure upon conditional removal of the GATA-2 C-terminal zinc finger domain in adult mice. Eur J Haematol. 2016 Sep;97(3):261-70. doi: 10.1111/ejh.12719. Epub 2016 Jan 14. PMID: 26660446; PMCID: PMC5680037.

 

[3] Dudeck A, Dudeck J, Scholten J, Petzold A, Surianarayanan S, Köhler A, Peschke K, Vöhringer D, Waskow C, Krieg T, Müller W, Waisman A, Hartmann K, Gunzer M, Roers A. Mast cells are key promoters of contact allergy that mediate the adjuvant effects of haptens. Immunity. 2011 Jun 24;34(6):973-84. doi: 10.1016/j.immuni.2011.03.028. PMID: 21703544.

 

[4] Charles MA, Saunders TL, Wood WM, Owens K, Parlow AF, Camper SA, Ridgway EC, Gordon DF. Pituitary-specific Gata2 knockout: effects on gonadotrope and thyrotrope function. Mol Endocrinol. 2006 Jun;20(6):1366-77. doi: 10.1210/me.2005-0378. Epub 2006 Mar 16. PMID: 16543408.

 

[5] Li Y, Liu B, Harmacek L, Long Z, Liang J, Lukin K, Leach SM, O'Connor B, Gerber AN, Hagman J, Roers A, Finkelman FD, Huang H. The transcription factors GATA2 and microphthalmia-associated transcription factor regulate Hdc gene expression in mast cells and are required for IgE/mast cell-mediated anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2018 Oct;142(4):1173-1184. doi: 10.1016/j.jaci.2017.10.043. Epub 2017 Dec 24. PMID: 29277702; PMCID: PMC6291018.

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