血腦屏障 (BBB) 是哺乳動物的一種特殊結構，通過調節血液和血液之間離子、氧氣和營養物質的流入和流出，將大腦與血液分開，并維持中樞神經系統 (CNS) 的穩態。該屏障主要由腦微血管內皮細胞 (BMEC)、星形膠質細胞和周細胞組成。
 

轉化生長因子β1 (TGFβ1) 是轉化生長因子β (TGFβ) 家族成員之一，是一種多效性細胞因子，在多種病理和生理過程中發揮重要作用。
 

Hedgehog信號通路是重要的信號傳導通路，在多個物種中是保守的，并且在生理和病理過程的許多方面發揮著重要作用。典型Hedgehog信號由三種分泌配體Shh、Ihh和Dhh激活，細胞間信號由轉錄因子Gli1、Gli2和Gli3轉導。在中樞神經系統中，Hedgehog信號通路決定了神經管的形成和發育。
 

目前，已有研究表明Hedgehog信號與TGFβ1級聯反應在癌癥發展和轉移中的相互作用。那么Hedgehog信號和TGFβ1級聯反應之間的串擾是否會影響血腦屏障的功能呢，目前還尚不清晰。
 

華中農業大學獸醫學院農業微生物學國家重點實驗室和湖北省預防獸醫學重點實驗室聯合在Brain Sciences雜志上發表了一篇名為《Astrocyte-Derived TGFβ1 Facilitates Blood–Brain Barrier Function via Non-Canonical Hedgehog Signaling in Brain Microvascular Endothelial Cells》，該文闡明了TGFβ1 介導的星形膠質細胞和大腦內皮細胞之間的細胞間交流，這一發現將拓寬關于血腦屏障內穩態的現有知識，也可能有助于進一步改善血腦屏障功能障礙的治療策略。
 

作者通過構建人腦微血管內皮細胞 (hBMECs) 與U251的單培養和共培養模型，證實了星形膠質細胞衍生的TGFβ1增強了BMECs的屏障功能。實時熒光定量PCR、免疫印跡和酶聯免疫吸附試驗等多種實驗表明TGFβ1在BMECs中觸發Smad2/3的激活增加了Gli2的表達，Gli2是Hedgehog信號轉導的關鍵轉錄因子。Gli2與ZO-1啟動子結合，增強ZO-1的表達，從而維持血腦屏障。星形膠質細胞來源的TGFβ1觸發BMECs中的TGFβ1-TGFBRII-Smad2/3-Gli1/2-ZO-1軸并維持正常的BBB功能。
 

文中作者通過免疫熒光技術，利用Echo Revolve正倒置一體顯微鏡進行免疫熒光觀察。使用50ng/mL的重組TGFβ1 (rTGFβ1) 來刺激單層hBMECs，BMECs用綠色CD31標記，結果表明與對照組相比，ZO-1表達顯著增加。
 

 

用4mg/kg的TGFβ/Smads信號抑制劑SD208處理小鼠，圖中虛線環表示BMECs中的Gli1或Gli2的表達量，結果表明與對照組相比，ZO-1、 Gli1和Gli2表達量均減少。
 

 

內皮屏障功能方面發揮重要作用，提高了對血腦屏障功能的研究。這一發現也可能表明未來有可能使用TGFβ1和Hedgehog信號級聯來輔助治療血腦屏障功能障礙。

參考文獻：

Fu J, Li L, Huo D, et al. Astrocyte-Derived TGFβ1 Facilitates Blood-Brain Barrier Function via Non-Canonical Hedgehog Signaling in Brain Microvascular Endothelial Cells. Brain Sci. 2021;11(1):77. Published 2021 Jan 8. doi:10.3390/brainsci11010077