新冠研究 | 法匹拉韋抑制新冠病毒復(fù)制的機(jī)制

瀏覽次數(shù)：3970　發(fā)布日期：2021-3-4　來(lái)源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

文章來(lái)源于Vilber ，論文研究引自 TheInnovation 創(chuàng)新作者 Qi Peng。

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）在全球范圍內(nèi)對(duì)人們的生產(chǎn)生活產(chǎn)生了非常重大的影響，造成了巨大的人員傷亡和經(jīng)濟(jì)損失。目前認(rèn)為新型冠狀病毒的感染是從動(dòng)物開(kāi)始傳播，已形成全球大流行。據(jù)WHO發(fā)布的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)，目前（截止2021年1月22日）全球累計(jì)新冠肺炎確診病例超過(guò)9500萬(wàn)例，死亡人數(shù)超過(guò)200萬(wàn)。研發(fā)抗體以及尋找有效的抗病毒藥物迫在眉睫。

近期的臨床數(shù)據(jù)表明：法匹拉韋能有效改善病人的臨床癥狀，具有治愈率高，副作用小等優(yōu)點(diǎn)。然而，法匹拉韋的抗病毒機(jī)制尚不明確。從分子水平上闡明它的作用機(jī)制有利于尋找、改造和開(kāi)發(fā)更有效的抗新冠病毒的藥物。

一的.jpg ▲Figure 1. Graphical abstract of Structural Basis of SARS-CoV-2 Polymerase Inhibition by Favipiravir.

SARS-CoV-2是一組具有廣泛宿主范圍的正義RNA病毒。目前，已鑒定出七種感染人類的冠狀病毒；其中SARS-CoV-2與2002-2003年出現(xiàn)的SARS-CoV在基因組序列上的相似性最高（79.5%）。雖然現(xiàn)在已有幾種疫苗在全球范圍內(nèi)開(kāi)始接種，但是每天的新增病例依然是一個(gè)龐大的數(shù)字（超過(guò)70萬(wàn)例）。因此抗新冠病毒藥物的開(kāi)發(fā)工作迫在眉睫。“老藥新用”是一種快速高效的篩選策略，截止目前已經(jīng)有多種藥物開(kāi)展了臨床實(shí)驗(yàn)，其中瑞德西韋和法匹拉韋最受人關(guān)注。現(xiàn)有的初步臨床數(shù)據(jù)表明，相比于瑞德西韋，法匹拉韋的治療效果更好，副作用更小，是更有潛力的治療藥物。

▲Figure 2. Incorporation of Favipiravir and Remdesivir into RNA products.

瑞德西韋和法匹拉韋都是核苷類似物。經(jīng)患者服用后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成三磷酸活性形式。瑞德西韋能模擬A與U配對(duì)摻入到子代RNA中（Figure 2.），在子代RNA延伸時(shí)，核糖環(huán)上的氰基與聚合酶的氨基酸殘基形成空間位阻，引起產(chǎn)物的異常終止。▲Figure 3. Incorporation of Favipiravir into RNA products by SARS-CoV-2 polymerase In vitro Inhibition of Remdesivir and Favipiravir Against SARS-CoV-2 Polymerase.

與瑞德西韋不同，法匹拉韋能模擬A和G兩種堿基摻入到子代核苷酸中（Figure 2.），但是它不會(huì)造成產(chǎn)物的提前終止（Figure 3.），而是通過(guò)引起病毒基因組的突變來(lái)抑制其增殖。

▲Figure 4. Recognition of Favipiravir and Comparison with Other NTP Substrates.

此外，研究人員通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)解析了法匹拉韋與新冠聚合酶復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)。通過(guò)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，法匹拉韋還處于三磷酸形式，沒(méi)有與前一位核苷酸殘基形成磷酸二酯鍵，說(shuō)明聚合酶此時(shí)處于之前從未報(bào)道過(guò)的催化前構(gòu)象。同時(shí)，研究人員也發(fā)現(xiàn)，聚合酶識(shí)別法匹拉韋的氨基酸殘基在不同病毒中都相對(duì)保守。這一結(jié)構(gòu)不僅幫助研究人員進(jìn)一步了解新冠病毒聚合酶的復(fù)制周期，同時(shí)也為開(kāi)發(fā)廣譜性抗病毒藥物提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

該研究由中國(guó)科學(xué)院微生物所施一團(tuán)隊(duì)于2021年1月18日以題為“Structual basis of SARS-CoV-2 polymerase inhibition by Favipiravir”在線發(fā)表于由Cell Press與青年科學(xué)家共同創(chuàng)辦的學(xué)術(shù)期刊The Innovation上。The Innovation旨在向科學(xué)界展示鼓舞人心的跨學(xué)科發(fā)現(xiàn)，鼓勵(lì)研究人員專注于科學(xué)的本質(zhì)和自由探索的初心，領(lǐng)域覆蓋全部自然科學(xué)。

該研究提升了人們對(duì)新冠病毒聚合酶復(fù)制周期的了解；首次闡明了法匹拉韋與聚合酶相互作用的方式。不僅為新型的廣譜抗病毒藥物開(kāi)發(fā)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也為更有效地抗擊新冠病毒疫情做出了理論指導(dǎo)。其中，SARS-CoV-2的多聚酶復(fù)合物的活性檢測(cè)（成像）皆由Vilber Fusion多功能成像系統(tǒng)來(lái)完成（Figure 2 and Figure 3.）。我們非常榮幸，Vilber成像系統(tǒng)能為科研工作者在抗擊新冠病毒的研究中起到一定的作用。