前列腺癌（PCa）是全球男性癌癥死亡的主要原因。雖然具有局限性腫瘤的患者有良好的預后，但轉移性患者的5年生存率下降至30％。去勢療法是治療前列腺癌的標準治療方式之一，該療法最初會限制腫瘤，但最終會導致去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）復發。大部分的去勢抵抗患者最終轉變為轉移性去勢抵抗，而轉移是導致前列腺癌患者死亡的主要原因。因此，迫切需要有效治療PCa的新方法。

近日，中國科學院上海營養與健康研究所秦駿課題組、重慶軍醫大學大坪醫院江軍課題組、南京醫科大學王曉明課題組等研究人員合作在Cancer Cell上發表了題為”SETD2 Restricts Prostate Cancer Metastasis by Integrating EZH2 and AMPK Signaling Pathways“的研究論文，揭示了SETD2-EZH2軸整合代謝和表觀遺傳信號來限制PCa的轉移，為PCa的治療提供了可能的參考思路。

基因組和轉錄組學的分析表明，致癌基因和抑癌基因的改變以及關鍵信號通路的異常激活促進PCa的轉移。已知組蛋白甲基轉移酶（HMT）和脫甲基酶參與PCa轉移。HMT EZH2負責抑制H3K27me3的修飾，使細胞能夠獲得侵襲性特征。在哺乳動物中，SETD2是催化H3K36me3的主要甲基轉移酶，SETD2突變在各種人類腫瘤中普遍存在。已知SETD2通過組蛋白H3K36的甲基化調節基因組不穩定性、RNA加工和基因內轉錄起始。有趣的是，SETD2還對非組蛋白底物（STAT1和α-微管蛋白）表現出甲基化活性，從而參與抗病毒細胞應答和基因組穩定性維持。SETD2介導的H3K36me3的水平與EZH2催化的H3K27me3的水平呈負相關。但是，這兩種酶的活性是否在分子上有關聯尚不清楚。

研究人員對SETD2以及EZH2在前列腺癌中的作用進行解析發現，Setd2的敲除會加速腫瘤的進展，促進前列腺癌的轉移。Pten＋/－;Ezh2K735R小鼠（ Ezh2K735R小鼠由賽業生物構建）可加速腫瘤的發展，然而，與Pten＋/－; Setd2－/－小鼠相比，該表型不那么突出。患者來源的SETD2中R1523的錯義突變消除了SETD2-EZH2相互作用，而對SETD2-histone軸沒有可檢測的影響。這表明，至少在一部分患者中，EZH2活性增加而不H3K36甲基化降低是驅動致癌作用的因素。該機制在其他癌癥中是否成立還需要進一步研究。

AMP激活的蛋白激酶（AMPK）在調節細胞生物能和細胞存活中起重要作用。AMPK是主要的能量傳感器和調節器，已成為各種癌癥治療的潛在治療靶標。鑒于EZH2在晚期前列腺腫瘤中經常過表達，研究人員確定了SETD2的表達受AMPK的正向調控，而AMPK通過FOXO3依賴的方式調控SETD2的表達。此外，研究人員確定了AMPK激動劑二甲雙胍通過AMPK FOXO3刺激SETD2表達，突顯了代謝與表觀遺傳學之間的聯系。

總而言之，該研究鑒定出了SETD2介導的EZH2-K735me1與其在抑制前列腺癌轉移中的作用并鑒定出了完整的AMPK-SETD2-EZH2信號通路調控軸。由于SETD2和EZH2在各種癌癥中普遍失調，因此基于AMPK-SETD2-EZH2軸的藥物干預可能對患者的治療有益。

原文檢索：

SETD2 Restricts Prostate Cancer Metastasis by Integrating EZH2 and AMPK Signaling Pathways.

DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.05.022.