從法規(guī)監(jiān)管視角看制藥工藝中取樣的風(fēng)險緩解
制藥工藝精選 | 從法規(guī)監(jiān)管視角看制藥工藝中取樣的風(fēng)險緩解
制藥生產(chǎn)過程微生物污染往往引發(fā)嚴(yán)重后果， 污染增加了操作員，公司和患者的風(fēng)險，所有這些都可能導(dǎo)致嚴(yán)重的負(fù)面影響。 生物的污染會導(dǎo)致生產(chǎn)設(shè)施長時間關(guān)閉，以進行必要的調(diào)查，查明根本原因并防止再次發(fā)生，這將延緩關(guān)鍵性救生藥物的生產(chǎn)和交付。
生物制藥生產(chǎn)過程中，不論是中間體還是最終產(chǎn)品的取樣對于生產(chǎn)至關(guān)重要。 除了通過生物負(fù)荷監(jiān)測確保患者安全外，還需要進行取樣以支持由全球監(jiān)管趨勢驅(qū)動的幾個關(guān)鍵必要事項，包括過程分析技術(shù)（PAT）和設(shè)計源于質(zhì)量（QbD）（圖1）。
制藥生產(chǎn)過程微生物污染往往引發(fā)嚴(yán)重后果， 污染增加了操作員，公司和患者的風(fēng)險，所有這些都可能導(dǎo)致嚴(yán)重的負(fù)面影響。 生物的污染會導(dǎo)致生產(chǎn)設(shè)施長時間關(guān)閉，以進行必要的調(diào)查，查明根本原因并防止再次發(fā)生，這將延緩關(guān)鍵性救生藥物的生產(chǎn)和交付。
生物制藥生產(chǎn)過程中，不論是中間體還是最終產(chǎn)品的取樣對于生產(chǎn)至關(guān)重要。 除了通過生物負(fù)荷監(jiān)測確保患者安全外，還需要進行取樣以支持由全球監(jiān)管趨勢驅(qū)動的幾個關(guān)鍵必要事項，包括過程分析技術(shù)（PAT）和設(shè)計源于質(zhì)量（QbD）（圖1）。
圖1.藥品生產(chǎn)工藝中取樣的的關(guān)鍵驅(qū)動力。
傳統(tǒng)取樣方法的局限性和風(fēng)險
表2.與傳統(tǒng)采樣方法有關(guān)的優(yōu)缺點摘要
封閉取樣
鑒于傳統(tǒng)采樣的缺點，許多生物制藥公司采用封閉的一次性采樣技術(shù)也就不足為奇了。封閉式設(shè)計可確保將樣品從樣品點到分析點很好的隔離，從而在保持樣品完整性的同時，降低了損失有價值產(chǎn)品的風(fēng)險。
如圖2所示，與傳統(tǒng)方法相比，封閉的無菌過程采樣具有多個優(yōu)點，包括易用性，更好地符合法規(guī)要求和有限的投資。
表3總結(jié)了封閉式取樣符合法規(guī)建議的具體方面，包括污染控制，操作員偏差的消除，收集代表性樣品的能力以及健康和安全的焦點。
鑒于傳統(tǒng)采樣的缺點，許多生物制藥公司采用封閉的一次性采樣技術(shù)也就不足為奇了。封閉式設(shè)計可確保將樣品從樣品點到分析點很好的隔離，從而在保持樣品完整性的同時，降低了損失有價值產(chǎn)品的風(fēng)險。
如圖2所示，與傳統(tǒng)方法相比，封閉的無菌過程采樣具有多個優(yōu)點，包括易用性，更好地符合法規(guī)要求和有限的投資。
表3總結(jié)了封閉式取樣符合法規(guī)建議的具體方面，包括污染控制，操作員偏差的消除，收集代表性樣品的能力以及健康和安全的焦點。
圖2.與傳統(tǒng)方法相比，一次性無菌取樣具有明顯優(yōu)勢。
表3.無菌取樣符合特定的法規(guī)要求。
無菌取樣案例研究--病毒滅活的驗證
此案例研究舉例通過無菌取樣用于病毒滅活驗證，說明了封閉式取樣的價值。一家生物制藥公司，將病毒滅活作為細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)過程中的步驟，僅在驗證過程中通過動力學(xué)來驗證滅活。但是，F(xiàn)DA建議在驗證和生產(chǎn)過程中都需執(zhí)行滅活動力學(xué)。病毒滅活每五到十分鐘最多需要15個樣品，而使用傳統(tǒng)CIP / SIP閥門和玻璃瓶進行取樣則不可能完成。最終選擇達(dá)到FDA的期望的解決方案，是基于封閉的60 mL PETG瓶以及將這些設(shè)備連接到罐子所需的合適的連接器，來實施無菌取樣。除了滿足法規(guī)要求外，藥企獲得的收益還包括質(zhì)量控制（QC）實驗室中更快，更準(zhǔn)確的取樣過程以及更輕松的樣品處理。
總結(jié)
沒有適當(dāng)?shù)牟蓸樱蜔o法監(jiān)控生物制藥生產(chǎn)過程。盡管存在許多取樣選擇，但并非所有方法都能很好地實現(xiàn)預(yù)期的收益或完全符合法規(guī)要求。選擇一種穩(wěn)健且優(yōu)化的方法，并實施適當(dāng)?shù)娜佑媱澘纱_保符合法規(guī)要求，并能更好地進行流程和取樣管理。生物制藥業(yè)界越來越認(rèn)識到封閉式取樣的價值，并利用許多優(yōu)勢來保護生產(chǎn)工藝，操作員以及最終患者。
NovaSeptum®GO™無菌取樣
與SIP閥門/焊接等傳統(tǒng)方法相比，NovaSeptum®GO™無菌取樣系統(tǒng)的獨特技術(shù)可縮短樣品之間的周轉(zhuǎn)時間，同時最大程度地減少產(chǎn)品損失和污染風(fēng)險（表4）。集成的安全功能可通過在不使用設(shè)備時將其鎖定并密封容器，從而在降低風(fēng)險的策略上更加放心，確保樣品安全并控制過程。
表4.無菌取樣可以縮短樣品之間的周轉(zhuǎn)時間，同時最大程度地減少產(chǎn)品損失和污染風(fēng)險。
參考文獻
- EU Guidelines to Good Manufacturing Practice: Medicinal Products for Human and Veterinary Use; Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products. http://www.gmp-compliance.org/guidemgr/files/ ANNEX%2001[2008].PDF
- World Health Organization: Annex 4 WHO Guidelines for sampling of pharmaceutical products and related materials. http://apps.who.int/prequal/info_general/ documents/TRS929/WHO_TRS_929-Annex4.pdf
- FDA Guidance for Industry: CGMP for Phase I Investigational Drugs. http:// www.fda.gov/downloads/drugs/ guidancecomplianceregulatoryinformation/ guidances/ucm070273.pdf
- ICH Harmonised Tripartite Guideline: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Q7. http://www.ich.org/ fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/ Quality/Q7/Step4/Q7_Guideline.pdf
- Suvarna, et al. Case Studies of Microbial Contamination in Biologic Product Manufacturing. American Pharmaceutical Review. Jan 1, 2011. http://www.americanpharmaceuticalreview.com/ Featured-Articles/36755-Case-Studies-of-Microbial-Contamination-in-Biologic-Product-Manufacturing/
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