過去幾年，PD-1、PD-L1、CTLA4抗體藥物的批準上市，激發了全球范圍內針對免疫檢查點的單克隆抗體藥物研發熱潮。隨著腫瘤免疫研究的不斷深入，免疫治療已經進入了一個新的階段。雙特異性抗體（Bispecific antibody，BsAb）由于其獨特的優勢也逐步在藥物研發大舞臺占據一席之位。免疫逃逸往往伴隨著多種不同或重疊的機制，而單一抗體只結合一個特定靶點，使得治療效果被打折扣。BsAb做為一種工程化抗體，能夠同時結合兩個抗原表位，阻斷或激活雙靶點信號通路，介導免疫細胞對腫瘤細胞更好的殺傷，因此可能會獲得比單一抗體甚至抗體聯用更好的臨床治療效果。

據不完全統計，國內外近40家單位已經在免疫檢查點雙特異性抗體展開布局，10個免疫檢查點雙特異抗體處于臨床階段，熱門研究靶點主要集中在CTLA4/PD-1/PD-L1/OX40/4-1BB/CD40。

以下是各靶點相關的雙特異性抗體進展情況：

1. CTLA4靶點相關BsAb

CTLA4靶點相關BsAb已有5個抗體處于臨床Ⅰ/Ⅱ期階段，國內康方生物、康寧杰瑞在此靶點研發速度較快，占據先機。共有9個雙抗藥物在此靶點進行深入開發，其中4個為CTLA4-PD-1 BsAb。

2. PD-1/PD-L1靶點相關BsAb

PD-1和PD-L1靶點 相關BsAb開發超過30個，成為實力熱門靶點。與PD1進行組合的靶點中PD1-CTLA4最多，同時包括其他如LAG3，TIM3，CD47，BTLA抑制性靶點，及OX40，41BB，ICOS，GITR，CD27激活性靶點組合。國內藥企杭州尚健、康方生物、北京韓美藥品、信達生物、江蘇恒瑞、宜明昂科均有所布局，目前處于臨床前研究階段，尚未獲得臨床批件。

3. OX40靶點相關BsAb

6個OX40靶點相關BsAb在研發階段中，其中與PD-1/PD-L1組合的占50%左右。

4. 4-1BB及CD40靶點相關BsAb

4-1BB-PD-L1靶點BsAb為組合最多的形式，目前均處于臨床前開發階段。

從上述數據看，BsAb 開發正在快速發展中，國內外藥企研發速度逐漸縮短差距，在免疫治療領域內具有很強的研發潛力。但目前多數BsAb尚處于臨床前研發階段，距離上市產業化還面臨很多的挑戰，期待不久的將來有望獲得更多有效的抗體治療藥物，治療多種癌癥和自免適應癥。

百奧賽圖擁有國際上最齊全、最穩定的免疫檢查點人源化小鼠和靶點齊全的一系列雙人源化小鼠平臺。為多家企業進行了雙特異性抗體的體內藥效評價。我們希望能為加快雙特異性抗體臨床前研發速度增添一份薄力。

百奧賽圖B-hCTLA4/hOX40雙人源化小鼠

利用B-hCTLA4/hOX40雙人源化小鼠進行抗體聯用藥效實驗

Fig.1 將小鼠結腸癌細胞MC38移植到B-hCTLA4/hOX40純合小鼠皮下，待腫瘤體積約150±50mm3時將動物入組至對照組和治療組(n=8)。

結果顯示：抗CTLA4抗體（Yervoy）與抗人OX40抗體聯合用藥組與單獨用藥組相比表現出更為明顯的腫瘤抑制效果，證明B-hCTLA4/hOX40小鼠是評估CTLA4與OX40抗體聯合用藥的有力工具。A. 腫瘤平均體積±SEM，B. 小鼠平均體重±SEM。

參考資料：

1. Cortellis數據庫

2. Beck, A., Wurch, T., Bailly, C., & Corvaia, N.(2010). Strategies and challenges for the next generation of therapeutic antibodies. Nature Reviews Immunology, 10(5), 345–352.

   
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