在一項新的研究中，來自美國國家衛生研究院（NIH）、喬治城大學醫學院、紐約大學、紐約基因組中心、賓夕法尼亞大學、布羅德研究所和麻省理工學院的研究人員鑒定出癌癥免疫療法發揮作用所必需的基因，這解決了為何一些腫瘤不對免疫療法作出反應，或者初始時作出反應但隨著腫瘤細胞對免疫療法產生抵抗力后不再作出反應的問題。相關研究結果于2017年8月7日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Identification of essential genes for cancer immunotherapy”。

論文通信作者、NIH癌癥研究中心高級研究員Nicholas Restifo博士說，“很多人對癌癥免疫療法很感興趣，特別是對轉移性癌癥患者而言。對免疫療法作出反應是非常美妙的，但是理解為何一些患者不作出反應將有助我們為更多患者改進治療。”

癌癥免疫療法依賴于T細胞來摧毀腫瘤。Restifo博士和他的同事們之前已證實灌注大量的T細胞能夠觸發患者中的癌癥完全消退。他們和其他人已也證實T細胞能夠直接識別和殺死腫瘤細胞。 然而，一些腫瘤細胞能夠抵抗T細胞發起的攻擊。為了研究這種抵抗產生的基礎，這些研究人員試圖鑒定出癌細胞中的哪些基因是它們被T細胞殺死所必需的。

通過研究一種黑色素瘤細胞系，這些研究人員利用一種被稱作CRISPR的基因編輯技術敲除癌細胞中的單個基因。通過敲除人基因組中的每個已知的蛋白編碼基因，隨后測試這些經過基因修飾的黑色素瘤細胞對T細胞作出反應的能力，他們發現100多個基因可能在促進T細胞摧毀腫瘤中發揮著作用。

一旦這些研究人員鑒定出這些“候選”基因，他們便尋找進一步的證據來證實這些基因在癌細胞對T細胞介導的殺傷比較敏感中發揮著作用。為此，他們在來自癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas）的11000多種患者腫瘤中，研究了“細胞殺傷活性（cytolytic activity）”方面的數據，或者表明癌細胞對T細胞作出反應的遺傳圖譜。他們發現在CRISPR篩選中鑒定出的多個基因是腫瘤細胞對T細胞作出反應所必需的，這是因為它們確實與患者腫瘤樣品中的腫瘤細胞殺傷活性相關聯。

其中的一個基因是APLNR。這個基因編碼一種被稱作apelin受體的蛋白。盡管人們已猜測它促進一些癌癥產生，但是這是首次表明它在癌癥對T細胞作出的反應中發揮作用。進一步對來自免疫療法抵抗性的患者的腫瘤開展的研究表明apelin是手提在一些腫瘤中是沒有功能性的，這表明缺乏這種蛋白可能限制腫瘤對免疫療法作出的反應。

論文第一作者Shashank Patel博士說，這些結果表明“比我們起初預計的更多的基因在指示癌癥免疫療法是否取得成功中發揮著至關重要的作用。”

這些研究人員寫道，這個基因列表可能作為研究腫瘤對基于T細胞的癌癥療法產生抵抗力的藍圖。Restifo注意到，如果這組基因在臨床試驗中得到驗證，那么這些數據可能最終為病人開發出更多的有效的療法。

他說，“如果我們能夠真正地理解腫瘤對免疫療法產生抵抗力的機制，那么我們可能能夠開發新的療法。事實上，在未來，這種知識可能加快一類新的藥物，這些藥物能夠克服腫瘤的這些逃避機制，從而有助患者經歷完全緩解。”