2019年7月10日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊The EMBO Journal發(fā)表了南方醫(yī)科大學(xué)馬驪團(tuán)隊(duì)的科研成果“NLRC3 expression in dendritic cells attenuates CD4⁺T cell response and autoimmunity”。

本研究揭示了NLRC3在樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)中的關(guān)鍵調(diào)控作用，為以多發(fā)性硬化癥為代表的各類(lèi)自身免疫性疾病提供了新的治療思路。

該研究中關(guān)鍵模型NLRC3-KO小鼠由南模生物構(gòu)建。

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NLRC3通過(guò)p38介導(dǎo)的信號(hào)通路負(fù)性調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞功能，從而減少CD4⁺T細(xì)胞的激活及分化為T(mén)h1和Th17亞群的能力，進(jìn)而限制EAE(實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎)進(jìn)展。

內(nèi)容概要

NLRC3是“傳導(dǎo)蛋白”NOD樣受體（NLR）大家族的成員之一，在巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞中起到負(fù)調(diào)節(jié)作用，但是其在樹(shù)突狀細(xì)胞中作用還有待研究。

本研究首先構(gòu)建NLRC3-KO小鼠，然后從脾臟中分離樹(shù)突狀細(xì)胞，LPS刺激之后，發(fā)現(xiàn)樹(shù)突狀細(xì)胞中促進(jìn)Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞分化的細(xì)胞因子表達(dá)增加，樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞功能增強(qiáng)，其激活CD4⁺T細(xì)胞并將其分化為T(mén)h1和Th17亞群的能力也隨之增強(qiáng)(Fig.1)。

Fig.1 NLRC3 deficiency promoted antigen-presenting function of DCs.

除了體外實(shí)驗(yàn)，研究人員還使用MOG(35–55)誘導(dǎo)制備EAE模型(實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎動(dòng)物模型，是一種以特異性致敏的CD4⁺T細(xì)胞介導(dǎo)為主的自身免疫性疾病，是人類(lèi)多發(fā)性硬化癥的理想動(dòng)物模型)，發(fā)現(xiàn)NLRC3的缺失會(huì)增強(qiáng)CD4⁺T細(xì)胞分化以及加劇EAE發(fā)展，而其中樹(shù)突狀細(xì)胞中的NLRC3起到關(guān)鍵作用，從而通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證NLRC3負(fù)性調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞功能(Fig.2)。

Fig.2 NLRC3 deficiency promoted EAE development.

在明確了NLRC3的功能之后，接下來(lái)就要搞清NLRC3如何發(fā)揮作用。

研究人員檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，NLRC3敲除后，p38的磷酸化增強(qiáng)，而p38的磷酸化被抑制后，樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞作用消失(Fig.3)。并且在p38敲除后，NLRC3對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞的刺激及其激活CD4⁺T細(xì)胞分化能力都明顯減弱，從而驗(yàn)證NLRC3是通過(guò)p38信號(hào)通路負(fù)性調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞功能。

Fig.3 NLRC3 negatively regulated p38signaling pathway in DC.

最后，研究人員還發(fā)現(xiàn)NLRC3的過(guò)表達(dá)會(huì)減弱樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞作用，減輕EAE的發(fā)病程度(Fig.4)，提示NLRC3可作為多發(fā)性硬化癥和其他自身免疫疾病治療的新靶點(diǎn)。

Fig.4 Vaccination with NLRC3-overexpression DCs suppressed EAE

綜上，NLRC3依賴(lài)p38信號(hào)通路負(fù)性調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞功能，進(jìn)而限制了Th1和Th17細(xì)胞的分化，在自身免疫中發(fā)揮重要作用。該研究揭示NLRC3在樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞中起到關(guān)鍵作用，也為多發(fā)性硬化癥和其他自身免疫疾病的治療提供了新的思路。

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