外顯子組測序幫助發現影響總膽固醇及心肌梗死風險的TM6SF2基因突變
最近在Nature Genetics上發表的一篇文章1，介紹了在挪威人群樣本中進行的一項外顯子組水平的變異分析，發現了TM6SF2基因上的一個異義突變（p.Glu167Lys）與血液總膽固醇水平及心肌梗死發生風險相關，并對該基因進行了功能學驗證。血脂水平高低具有遺傳性，也可進行針對性的治療，它同時也是心血管疾病的重要風險因子。掌握影響血脂水平的遺傳基因，對于開發新的血脂控制藥物、預防心血管疾病有重要意義。血脂相關的GWAS研究到目前為止共發現了約157個相關的基因組位點，以效應量小（small effect size）的常見突變（MAP>5%）為主，僅能夠解釋血脂水平遺傳因素的20-30%。GWAS分析對于低頻突變（MAF=1-5%）及罕見突變（MAF<1%）不十分敏感，而這兩類突變在基因組中卻廣泛存在，這些突變也可能是血糖水平未知的遺傳因素。通過對基因組水平的外顯子序列研究，如外顯子組芯片或外顯子組測序方法，可系統性地分析所有編碼區內的突變，無論是常見或非常見突變都可以被掃描到；建立這些突變與血脂水平相關性，可以定位GWAS發現的血脂相關區段中的首選進行后續研究的候選基因，或者發現未知的效應量大（large effect size）的低頻或罕見變異，而發現新的影響血脂水平的基因。
此次研究中，利用了定制外顯子組芯片和NimbleGenSeqCap EZ Exome v3.0外顯子組捕獲測序分別對5,643個和152個挪威人進行了基因分型，一共發現了80,137個編碼突變（coding variant），其中>68,000個為非常見突變（MAF < 5%）。而比較芯片與外顯子組捕獲測序結果，對共有突變一致性高，芯片能檢測到外顯子組測序所發現的突變中的70%左右。對80,137個編碼突變中的18個突變在4666個挪威人樣本中跟蹤后，確定了10個編碼突變，這10個位點與血脂水平相關性高（P < 5 × 10−8），分布在APOE, APOB, ABCG5, ABCG8, CETP, LIPC, LIPG, APOA5, LPL及TM6SF2 基因。其中TM6SF2 基因突變（p.Glu167Lys）之前并未報道與血脂代謝有關，但位于GWAS研究確定的血脂相關區域內（NCAN-CILP2-PBX4 或19p13）。在小鼠中過表達人TM6SF2相比對照組，總膽固醇水平升高；敲出Tm6sf2基因，會降低總膽固醇水平，這些實驗也證明了這個基因在調解血脂方面的作用。
文章的作者指出此次研究的意義不僅在于發現了一個新的與血脂相關的基因，也在于表明了對于編碼突變的系統性研究可以快速地指出GWAS所發現與性狀相關區域中的功能基因，正如這次發現的TM6SF2 基因一樣。當與某一性狀連鎖不平衡的基因組區段包含大量基因時，要對其中的每個基因進行功能學研究非常困難；如果先確定與該性狀有相關性的編碼突變，可以挑選出候選基因首先進行功能驗證，即使之前的研究中并沒有報道該基因的功能與此性狀有關，可以找到影響該性狀新的功能基因。
作者同時也認為如果擴大研究樣本，或在更大的基因組編碼區域搜索編碼突變，將有希望找到更多的與血脂相關的遺傳因子。
1. Systematic evaluation of coding variation identifies a candidate causal variant in TM6SF2 influencing total cholesterol and myocardial infarction risk.Oddgeir L Holmen et al. Nature Genetics (2014) doi:10.1038/ng.2926
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