圖 1. 輻射通過(guò)誘導(dǎo)DNA損傷、線粒體損傷、氧化細(xì)胞膜等方式誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[1]

 

電離輻射可通過(guò)電離水分子產(chǎn)生自由基，其中最具毒性的是羥基自由基（·OH），這些自由基會(huì)破壞 DNA，導(dǎo)致嘌呤和嘧啶堿基的氧化和丟失、DNA 單鏈和雙鏈斷裂、蛋白功能障礙等。這些損傷對(duì)細(xì)胞存活有很大的影響，由于細(xì)胞無(wú)法修復(fù)，大多數(shù)細(xì)胞會(huì)因多種致命損傷而死亡。Amifostine（WR-2721，AbMole，M3660）是一種細(xì)胞保護(hù)劑和防輻射劑，它可在堿性磷酸酶作用下脫磷酸生成活性代謝物 WR-1065，通過(guò)巰基直接清除輻射誘導(dǎo)產(chǎn)生的・OH、H₂O₂等 ROS，同時(shí)還可激活 Nrf2 通路，上調(diào)超氧化物歧化酶SOD、GPx 等抗氧化酶的表達(dá)。γ-Tocotrienol（γ- 生育三烯酚，AbMole，M11258）是維生素 E 的一種活性形式，它通過(guò)嵌入細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層，抑制輻射誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化，并且能靶向線粒體呼吸鏈復(fù)合體 III，減少 ROS 生成。另外一個(gè)輻射防護(hù)研究中被重點(diǎn)關(guān)注的分子則是Nimorazole（AbMole，M3944），它作為乏氧細(xì)胞增敏劑，優(yōu)先在缺氧區(qū)域被還原激活，與 DNA 共價(jià)結(jié)合增強(qiáng)輻射敏感性；同時(shí)通過(guò)清除輻射產(chǎn)生的含氧自由基，保護(hù)正常細(xì)胞免受氧化損傷。Tiopronin（硫普羅寧，AbMole，M6015）可通過(guò)多種方式抑制自由基的產(chǎn)生，例如它可以直接提供巰基清除 ROS，維持 GSH/GSSG 比值；螯合輻射產(chǎn)生的游離金屬離子，阻斷 Fenton 反應(yīng)（產(chǎn)生自由基的一種氧化還原反應(yīng)）。L-Glutamine（L-谷氨酰胺，AbMole，M5740）對(duì)輻射暴露也有著很好的保護(hù)效果，有文獻(xiàn)報(bào)道L-Glutamine通過(guò)參與抗氧化系統(tǒng)中還原分子的合成，有效抑制了輻射誘導(dǎo)的腸炎[2]。Melatonin（AbMole，M2226）也被認(rèn)為具有自由基清除能力，可以保護(hù)細(xì)胞免于輻射誘導(dǎo)的死亡[3]。抗壞血酸（AbMole，M3121）、芝麻酚（AbMole，M13521）、α-生育酚（AbMole，M6057）、沒(méi)食子酸（AbMole，M3914）、阿魏酸（AbMole，M3897）等也可參與細(xì)胞對(duì)自由基的清除[1, 4]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
 

圖 2. 輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞氧化應(yīng)激[1]

 

輻射誘導(dǎo)的DNA損傷被認(rèn)為是其引起細(xì)胞死亡的另一主要原因，細(xì)胞自身具有不同類(lèi)型的修復(fù)機(jī)制，例如堿基和核苷酸切除修復(fù)、錯(cuò)配修復(fù)、雙鏈斷裂修復(fù)（DSB，分為同源物重組和非同源物末端連接兩種類(lèi)型）以恢復(fù)基因組完整性并確保細(xì)胞存活。一些輻射防護(hù)劑能夠減少 DNA 損傷或者增強(qiáng)DNA修復(fù)。INO-1001（AbMole，M13709）是一種 DNA-PKcs（DNA 依賴(lài)性蛋白激酶催化亞基）抑制劑，它通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 DNA-PKcs 的 ATP 結(jié)合域，抑制非同源末端連接（NHEJ）通路的過(guò)度激活，促使細(xì)胞轉(zhuǎn)向高保真的同源重組修復(fù)（HR），減少輻射誘導(dǎo)的 DSB 修復(fù)錯(cuò)誤。ATM（共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變蛋白）與 ATR（ATM 和 Rad3 相關(guān)蛋白）是 DSBs 修復(fù)的關(guān)鍵上游激酶，可激活 HR（同源重組修復(fù)）和NHEJ（非同源末端連接）通路。Methylproamine（甲基丙胺，AbMole，M13583）可通過(guò)抑制 ATM 的泛素化降解，維持 ATM 激酶活性。Panaxatriol（人參三醇AbMole，M4094）則可以激活 ATM-Chk2 通路，促進(jìn) γ-H2AX 焦點(diǎn)（細(xì)胞 DNA 損傷應(yīng)答過(guò)程中形成的特異性亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)）的形成，促進(jìn) DSB 修復(fù)，它還能通過(guò)抑制 HDAC1 活性，維持染色質(zhì)開(kāi)放狀態(tài)，增強(qiáng)修復(fù)蛋白募集效率。 Syringin（丁香苷，AbMole，M4579）則是通過(guò)抑制 HDAC1（組蛋白去乙酰化酶 1），促進(jìn)染色質(zhì)乙酰化，使 DNA 損傷位點(diǎn)更易暴露于修復(fù)蛋白。Zymosan A（酵母聚糖 A，AbMole，M21562）主要是通過(guò)激活 TLR2 受體，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi) IL-6 等細(xì)胞因子分泌，間接促進(jìn) DNA-PKcs 的磷酸化，增強(qiáng) NHEJ 對(duì) DSBs 的修復(fù)。

 

抗氧化酶也可以清除輻射產(chǎn)生的自由基，細(xì)胞內(nèi)的各種抗氧化酶，如超氧化物歧化酶SOD、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化物還原酶等可催化自由基并平衡氧化還原狀態(tài)。姜黃素（Curcumin，AbMole，M2198）、槲皮素（Quercetin、AbMole，M3902）、白藜蘆醇（Resveratrol，AbMole，M2267）等天然化合物可有效激活 keap-1Nrf2（調(diào)節(jié)抗氧化酶表達(dá)的重要通路）通路并顯著增加抗氧化酶的表達(dá)。

 

輻射暴露可誘發(fā)機(jī)體炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括促炎細(xì)胞因子（如 TNF-α、IL-1β）釋放、免疫細(xì)胞激活及炎癥信號(hào)通路（如 NF-κB、MAPK）的過(guò)度活化，進(jìn)而加劇組織損傷。Meloxicam（AbMole，M3297）是一種非甾體類(lèi)抗炎劑（NSAID），它是環(huán)氧合酶-2（COX-2，細(xì)胞炎癥反應(yīng)的核心靶點(diǎn)） 的選擇性抑制劑，本身具有抗增殖和抗血管生成作用，有研究證實(shí)在受到致命輻射劑量后1小時(shí)施用單劑量Meloxicam可以增加大鼠的存活率[5]。Recilisib（AbMole，M11014）是一種PI3Kδ/γ的雙重抑制劑，可抑制輻射誘導(dǎo)的 PI3Kδ/γ 激活，阻斷 Akt-mTOR 通路過(guò)度活化，減少炎癥因子（如 TNF-α、IL-1β）的分泌，并且Recilisib還能通過(guò)調(diào)節(jié)自噬清除損傷細(xì)胞器，降低細(xì)胞的負(fù)荷。其它可通過(guò)抗炎起到輻射保護(hù)作用的科研試劑還包括Pentoxifylline（AbMole，M2923）、Lovastatin（AbMole，M1575）、Benzydamine（AbMole，M2446）、Dapansutrile（AbMole，M9376）等。

 

細(xì)胞因子的主要功能包括調(diào)節(jié)免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌的功能、參與炎癥、促進(jìn)傷口愈合并調(diào)節(jié)造血。一些細(xì)胞因子在IR誘導(dǎo)的損傷修復(fù)中具有重要的作用。例如GM-CSF（AbMole，M9344）和G-CSF（AbMole，M21442）可以促進(jìn)粒細(xì)胞水平的恢復(fù)并防止感染[5]。IL-3（AbMole，M9978）、IL-11（AbMole，M55559）則可促進(jìn)巨核細(xì)胞的恢復(fù)和血栓形成，并防止出血[5]。除此之外還，有一些細(xì)胞因子可促進(jìn)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能恢復(fù)，例如 IL-7（AbMole，M9365）和FGF-10/KGF-2（AbMole，M10353）。

 

免疫調(diào)節(jié)劑雖然不是細(xì)胞因子，但可誘導(dǎo)造血細(xì)胞因子的產(chǎn)生并刺激造血干細(xì)胞的再生。因此，一些免疫調(diào)節(jié)劑也是應(yīng)對(duì)IR 誘導(dǎo)損傷的重要化合物。例如人參皂甙（AbMole，M4073）被證明可以刺激 IL-1 和 IL-6 的產(chǎn)生。在γ射線照射前 24 小時(shí)施用 100 mg/kg 人參皂甙顯著提高了小鼠的存活率，以及骨髓細(xì)胞、脾細(xì)胞、外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板的數(shù)量和GM-CFC 的水平[6]。

 

幾種 ACE 抑制劑，如Captopril（AbMole，M3325）和Perindopril（AbMole，M30657），最初被開(kāi)發(fā)用于研究高血壓和心力衰竭，一些放射實(shí)驗(yàn)研究表明，預(yù)防性使用Captopril可減輕放射誘導(dǎo)的肺內(nèi)皮功能障礙、放射性肺炎和纖維化。Captopril還減少了輻射誘導(dǎo)的高血壓和腎功能衰竭[7]。此外， GABA調(diào)節(jié)劑Amentoflavone（AbMole，M4722）被發(fā)現(xiàn)可保護(hù)小鼠造血系統(tǒng)免受γ 輻射帶來(lái)的損傷[8]。

 

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產(chǎn)品名稱(chēng)	目錄號(hào)
Amifostine	M3660
Benzydamine	M2446
Captopril	M3325
Carbamazepine (CBZ)	M3354
Dapansutrile	M9376
FGF-10	M10353
G-CSF	M21442
Glutamine	M5740
GM-CSF	M9344
IL-11	M55559
IL-3	M9978
IL-7	M9365
INO-1001	M13709
Lovastatin	M1575
Meloxicam	M3297
Metformin	M2049
Methylproamine	M13583
Nimorazole	M3944
Panaxatriol	M4094
Pentoxifylline (PTX)	M2923
Perindopril	M30657
pravastatin	M2956
Recilisib	M11014
Simvastatin	M3497
Syringin	M4579
Tiopronin	M6015
Zymosan A	M21562
γ-Tocotrienol	M11258
人參皂甙	M4073

[1] K.N. Mishra, B.A. Moftah, G.A. Alsbeih, Appraisal of mechanisms of radioprotection and therapeutic approaches of radiation countermeasures, Biomedicine & Pharmacotherapy 106 (2018) 610-617.

[2] C. Yavas, G. Yavas, E. Celik, A. Buyukyoruk, C. Buyukyoruk, D. Yuce, O. Ata, Beta-Hydroxy-Beta-Methyl-Butyrate, L-glutamine, and L-arginine Supplementation Improves Radiation-Induce Acute Intestinal Toxicity, J Diet Suppl 16(5) (2019) 576-591.

[3] A. Mao, H. Guo, Y. Liu, F. Wang, J. Tang, S. Liao, Y. Zhang, C. Sun, X. Xia, H. Zhang, Exogenous melatonin modulates carbon ion radiation-induced immune dysfunction in mice, Toxicology 417 (2019) 35-41.

[4] C.K.K. Nair, D.K. Parida, T. Nomura, Radioprotectors in Radiotherapy, Journal of Radiation Research 42(1) (2001) 21-37.

[5] L. Liu, Z. Liang, S. Ma, L. Li, X. Liu, Radioprotective countermeasures for radiation injury (Review), Mol Med Rep 27(3) (2023).

[6] J.Y. Song, S.K. Han, K.G. Bae, D.S. Lim, S.J. Son, I.S. Jung, S.Y. Yi, Y.S. Yun, Radioprotective effects of ginsan, an immunomodulator, Radiat Res 159(6) (2003) 768-74.

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[8] X. Qu, Q. Li, X. Zhang, Z. Wang, S. Wang, Z. Zhou, Amentoflavone protects the hematopoietic system of mice against γ-irradiation, Arch Pharm Res 42(11) (2019) 1021-1029.