近日，湘雅藥學(xué)院重大疾病小分子藥物研究室李乾斌教授團(tuán)隊(duì)在抗肺動(dòng)脈高壓藥物的發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。團(tuán)隊(duì)以抑制血管重構(gòu)和舒張血管雙功能為目標(biāo)，設(shè)計(jì)、合成了一系列化合物并進(jìn)行了系統(tǒng)的篩選，發(fā)現(xiàn)了可作為抗肺動(dòng)脈高壓藥物先導(dǎo)化合物的17i并闡明作用機(jī)制，相關(guān)成果以“Discovery and Optimization of Hsp110 and sGC Dual-Target Regulators for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension”為題發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry上，發(fā)表在藥物化學(xué)領(lǐng)域國(guó)際權(quán)威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上。

肺動(dòng)脈高壓(Pulmonary arterial hypertension, PAH)是一種進(jìn)行性、異質(zhì)性的肺血管疾病，由于血管細(xì)胞的異常增殖從而導(dǎo)致血管發(fā)生重構(gòu)，表現(xiàn)為肺血管壓力和阻力升高。PAH具有極高的致死率，給全球的公共衛(wèi)生健康帶來了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。因此，尋找新型抗PAH藥物先導(dǎo)物至關(guān)重要。目前批準(zhǔn)上市的藥物主要通過舒張血管改善肺血管壓力，雖然可以有效提高患者的生活質(zhì)量，但是并沒有改善病理本質(zhì)從而提高患者的生存率。因此，針對(duì)病理本質(zhì)抑制血管重構(gòu)有望成為治療PAH的突破口。該研究思路聚焦在具有抑制血管重構(gòu)和舒張血管雙功能的先導(dǎo)化合物研究，從而針對(duì)病理本質(zhì)和表征，協(xié)同治療PAH。

圖1 具有Hsp110和sGC雙靶點(diǎn)活性的hit 1的篩選、鑒定、結(jié)構(gòu)優(yōu)化以及17i的發(fā)現(xiàn)

團(tuán)隊(duì)在前期研究中已經(jīng)充分證明熱休克蛋白110（Heat shock protein 110, Hsp110）和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase, sGC)分別在抗PAH血管重構(gòu)和舒張血管中的重要作用。團(tuán)隊(duì)運(yùn)用熒光偏振技術(shù)，對(duì)具有sGC活性的內(nèi)部化合物庫進(jìn)行了高通量篩選，發(fā)現(xiàn)了Hsp110和sGC雙功能調(diào)節(jié)劑hit 1。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步以hit1為先導(dǎo)，進(jìn)行系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究和結(jié)構(gòu)優(yōu)化并發(fā)現(xiàn)化合物17i在抑制Hsp110和激活sGC方面都表現(xiàn)出較強(qiáng)的活性。研究結(jié)果證實(shí)，17i通過干預(yù)Hsp110顯著抑制缺氧誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞異常增殖、遷移和自噬，同時(shí)在體外sGC激活后顯示出良好的血管擴(kuò)張活性。與臨床批準(zhǔn)的riociguat相比，17i在體內(nèi)顯著降低了缺氧誘導(dǎo)的PAH大鼠的右心室收縮壓，并顯著降低了右心室肥厚和肺動(dòng)脈內(nèi)側(cè)厚度。

圖2 化合物17 i有效地降低了缺氧誘導(dǎo)的PAH大鼠的RVSP并改善了血管重構(gòu)

該研究首次發(fā)現(xiàn)并充分論證了Hsp110/sGC雙靶點(diǎn)調(diào)節(jié)劑通過同時(shí)改善血管重構(gòu)和肺動(dòng)脈壓，在治療PAH方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，為抗PAH藥物的發(fā)現(xiàn)提供了新的策略和有前景的先導(dǎo)化合物。

原文鏈接：https://yxy.csu.edu.cn/info/1040/3854.htm

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