肥胖已成為全球性健康問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年有25億成人超重，其中超過(guò)8.9億成人患有肥胖癥。自1990年以來(lái)，全球成人肥胖率增加了一倍以上，青少年肥胖率增加了三倍^[1]。除了影響外觀，肥胖還會(huì)導(dǎo)致一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，包括心血管疾病（CVD）、胃腸道疾病、Ⅱ型糖尿病（T2D）和呼吸系統(tǒng)疾病等。開(kāi)發(fā)能夠模擬人類肥胖和代謝綜合征病理特征的動(dòng)物模型是肥胖研究的秘密武器。

高脂飲食誘導(dǎo)小鼠肥胖
近交品系C57BL/6小鼠被廣泛用于構(gòu)建高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型（DIO, Diet-Induced Obesity）。研究表明，與C57BL/6N小鼠相比，C57BL/6J小鼠攜帶Nnt基因第7-11號(hào)外顯子缺失，該基因的功能缺失可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞線粒體代謝異常和胰島素分泌受損。事實(shí)上，C57BL/6J小鼠表現(xiàn)出葡萄糖不耐受和胰島素分泌減少^[2-4]，并不完全適用于代謝類疾病的研究。此外，Nnt基因被預(yù)測(cè)具有NAD結(jié)合活性、NAD(P)+反氫化酶活性和NADP結(jié)合活性，該基因缺陷可能影響涉及NADPH機(jī)制的藥物研究。因此，賽業(yè)生物選擇在C57BL/6NCya背景品系上通過(guò)60%高脂飲食誘導(dǎo)構(gòu)建了DIO-B6-M小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001549），該模型可用于研究肥胖、糖尿病、炎癥、脂肪肝等代謝類疾病，以及相關(guān)治療藥物的篩選、臨床前藥效評(píng)估等。

DIO小鼠的體重變化及血糖檢測(cè)
4周齡雄性C57BL/6NCya小鼠經(jīng)過(guò)一周適應(yīng)性飼喂后完全投喂60%高脂飼料，定期檢測(cè)小鼠的體重變化并在高脂喂養(yǎng)25周后測(cè)量隨機(jī)血糖。結(jié)果顯示，與普通飼料喂養(yǎng)組（ND）相比，60%高脂飼料喂養(yǎng)組（HFD）的體重顯著升高，HFD組小鼠的隨機(jī)血糖顯著高于ND組。
 

圖1 DIO-B6-M小鼠的體重監(jiān)測(cè)及血糖檢測(cè)結(jié)果

DIO小鼠外周血中NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增多
高脂喂養(yǎng)25周后，DIO-B6-M小鼠外周血中的NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞明顯增多，這提示DIO-B6-M小鼠體內(nèi)的炎癥反應(yīng)增加。
 

圖2 飲食誘導(dǎo)25周后小鼠外周血中免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)

DIO小鼠部分血脂和肝功能指標(biāo)升高
高脂喂養(yǎng)25周時(shí)，DIO-B6-M小鼠T-CHO、HDL-C、LDL-C、AST和ALT均顯著高于ND組。

圖3 飲食誘導(dǎo)25周后小鼠的血脂和肝功能指標(biāo)檢測(cè)

（TG：甘油三酯；T-CHO：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；AST：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；ALT：谷草轉(zhuǎn)氨酶）

DIO小鼠的Semaglutide
Semaglutide是一種用于治療糖尿病的藥物，屬于GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動(dòng)劑。它通過(guò)模擬自然產(chǎn)生的GLP-1激素來(lái)幫助調(diào)節(jié)血糖水平，促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素的釋放，并減緩胃排空，從而降低食欲。除了用于糖尿病治療，Semaglutide還被研究用于減重，尤其是在肥胖患者中。它的減重效果使其成為一種備受關(guān)注的藥物。DIO-B6-M小鼠在喂養(yǎng)60%高脂飲食12周后，每周接受兩次皮下注射Semaglutide，空白組（B6N+ND）和對(duì)照組（B6N+HFD）皮下注射相同劑量的對(duì)照溶劑。結(jié)果顯示，Semaglutide治療可顯著降低DIO-B6-M小鼠的體重、血糖和攝食量，有效改善葡萄糖耐量。
 

圖4 DIO-B6-M小鼠可用于相關(guān)治療藥物的篩選、臨床前藥效評(píng)估等

總  結(jié)
DIO-B6-M小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001549）是在C57BL/6NCya背景品系上通過(guò)60%高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型（DIO）。該小鼠表現(xiàn)出體重增加、隨機(jī)血糖升高、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增多以及部分血脂和肝功能指標(biāo)升高的表型，可用于研究肥胖、糖尿病等代謝類疾病。

此外，賽業(yè)生物還提供多種代謝類疾病模型和人源化模型，以滿足研發(fā)人員在肥胖相關(guān)研究領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)需求。
 

代謝及心血管疾病模型推薦

參考文獻(xiàn)：
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https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight

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[3]Freeman H, Shimomura K, Horner E, Cox RD, Ashcroft FM. Nicotinamide nucleotide transhydrogenase: a key role in insulin secretion. Cell Metab. 2006 Jan;3(1):35-45.

[4]Hull RL, Willard JR, Struck MD, Barrow BM, Brar GS, Andrikopoulos S, Zraika S. High fat feeding unmasks variable insulin responses in male C57BL/6 mouse substrains. J Endocrinol. 2017 Apr;233(1):53-64.