嵌合抗原受體 T（CAR-T）細胞療法在治療血液系統惡性腫瘤方面取得了顯著成功。自體 CD19 靶向的 CAR-T 細胞的過繼轉移已成為美國食品藥品監督管理局批準的首個基于基因修飾細胞的療法。第一代 CAR 分子由單克隆抗體衍生的單鏈可變片段（scFv）組成，該片段能夠特異性識別抗原、跨膜結構域和 CD3 的細胞內信號結構域。然而，這些 CAR-T 細胞顯示出低增殖能力和抗腫瘤活性。接下來，第二代 CAR 整合了共刺激結構域，如 CD28 或 4-1BB，以增強和延長 CAR-T 細胞的活化。此外，第三代 CAR 同時整合了 CD28、4-1BB 和 OX40中的兩個結構域，進一步增強了 CAR-T 細胞療法的抗腫瘤能力。

然而，在CAR-T細胞治療后的首年內，復發率依舊居高不下。在針對 101 名接受tisagenlecleucel治療的復發/難治性（R/R）彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者的長期隨訪中，有 61 名患者在研究期間出現疾病進展或死亡，中位無進展生存時間僅為 5.9 個月。

總體而言，CAR-T 細胞主要存在以下局限性：可用的靶抗原有限、在腫瘤微環境（TME）中較為脆弱、殺瘤能力不足以及持久性欠佳。此外，治療過程的耗時性以及高昂的費用也構成了挑戰。

為增強CAR-T細胞療法的效果，一系列創新的CAR設計應運而生，旨在強化抗腫瘤的效率，克服因CAR-T細胞擴增、浸潤和持久性欠佳而產生的治療耐藥性。在此背景下，第四代 CAR（即裝甲型 CAR）正在積極研發之中，它整合了細胞因子（像 IL-7、IL-15 或者 IL-21 等），用以提升CAR-T細胞的持久性、腫瘤靶向性以及抗腫瘤能力。另外，還有一種策略是通過讓CAR-T細胞表達趨化因子受體或者趨化因子（比如 CCL19、CCL21）來對其進行修飾，引導CAR-T細胞到達腫瘤所在部位。

這些策略的可行性已在臨床前研究中得到驗證，并在一系列惡性腫瘤的臨床試驗中予以評估。近年來，表達IL-7和CCL19的抗CD20 CAR-T細胞表現出更強大的抗腫瘤活性，在小鼠模型體內成功實現了對實體瘤的完全清除。雖然不同實體瘤模型的臨床前證據表明裝甲型 CAR-T 策略存在潛在的抗腫瘤療效，但人類方面的臨床結果仍有所缺失。

2024 年 1 月 9 日，浙江大學醫學院第一附屬醫院的錢文斌教授、溫州醫科大學的高基民教授、張勁翼研究員等在 Cell Discovery 期刊發表了題為：Safety and feasibility of anti-CD19 CAR T cells expressing inducible IL-7 and CCL19 in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma 的研究論文。

該研究匯報了共表達IL-7和CCL19（7×19）的第四代抗CD19 CAR-T細胞療法用于復發/難治性大B細胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者時的安全性和有效性，結果顯示該療法效果持久且副作用可控，有力支撐了 7×19 CAR-T 細胞作為一種有前景的B細胞惡性腫瘤治療策略。

一種新型的 CAR-T細胞療法—7×19 CAR-T 細胞療法被研究開發出來，其通過對 CD19 特異性 CAR-T 細胞進行工程化處理，能夠在接觸 CD19 抗原時實現自分泌 IL-7 和 CCL19。臨床前研究明確了 7×19 CAR-T 的抗淋巴瘤活性，并且證明了它在腫瘤靶向性和抗腫瘤細胞活性方面優于傳統的抗 CD19 CAR-T 細胞。

基于臨床前的數據，研究團隊針對成人復發/難治性大 B 細胞淋巴瘤（R/R LBCL）開展了一項多中心臨床試驗，此論文呈報了 7×19 CAR-T 細胞療法的安全性與有效性。

該臨床試驗表明，在劑量遞增階段，并未觀測到劑量限制性毒性。39 例 R/R LBCL 患者接受了 7×19 CAR-T 細胞的治療，劑量處于 0.5×10^6 - 4.0×10^6 細胞/kg 體重的范圍。在這 39 例患者中，有 5 例（12.8%）出現了 3 級細胞因子釋放綜合征，4 例（10.3%）患者發生了≥3 級神經毒性，不過這些副作用在治療后均已完全緩解。

在 7×19 CAR-T 細胞單次輸注后的 3 個月，總緩解率達 79.5%（其中完全緩解率為 56.4%；部分緩解率為 23.1%）。中位隨訪時長為 32 個月，中位無進展生存期是 13 個月，中位總生存期尚未達成，2 年時的預計生存率為 53.8%。

總而言之，這些源自多中心臨床研究的長期隨訪數據顯示，對于 R/R LBCL 患者而言，7×19 CAR-T 細胞療法能夠誘導持久的緩解，中位總生存期超過2年，并且具備可管控的安全性。

CAR-T 療法作為一種創新的免疫治療手段，在未來有著廣闊的發展前景。在治療實體瘤方面，雖然當前面臨諸多挑戰，但科研人員正不斷努力探索。預計未來會發現更多針對實體瘤的特異性靶點，通過創新 CAR 結構設計和優化治療策略，如結合腫瘤微環境調節、新型免疫檢查點抑制劑等，顯著提升 CAR-T 療法在實體瘤中的療效。同時，CAR-T 療法的應用領域有望進一步拓展，不僅僅局限于癌癥治療，在自身免疫病、纖維化疾病以及感染性疾病等領域也可能取得突破。隨著技術的不斷進步和研究的深入開展，CAR-T 療法有望為更多患者帶來希望，成為治療多種疾病的有力武器。

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