內毒素血癥引起胰島素抵抗的詳細機制尚未完全清楚，可能涉及三個不同層次：

（1）內毒素可干擾體內糖激素之間的平衡和刺激炎癥細胞因子產生引起細胞對胰島素的敏感性降低，進而影響糖代謝。狗及大鼠給予內毒素后血漿胰島素、胰高血糖素和兒茶酚胺水平明顯升高，但胰島素與胰高血糖素比值則降低。胰高血糖素和兒茶酚胺可以明顯拮抗組織對胰島素的敏感性。

（2）外周組織（尤其是骨骼肌）對胰島素的反應性明顯降低。急性內毒素血癥大鼠骨骼肌葡萄糖利用的胰島素劑量反應曲線明顯右移。胰島素刺激肌肉對葡萄糖攝取減少，葡萄糖清除能力降低，肝糖原合成減少。而糖原分解正常。臨床資料表明，Ⅱ型糖尿病并發感染時，胰島素注射劑量往往增大，表明胰島素抵抗加重。

（3）胰島素受體信號傳遞缺陷。膿毒血癥大鼠肌肉胰島素劑量效應曲線下移而胰島素受體數目往往不變，表明存在胰島素受體后缺陷。內毒素休克大鼠骨骼肌胰島素受體（IR）、胰島素受體底物-1（IRS-1）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）含量不變。基礎狀態其磷酸化能力正常，但胰島素刺激的磷酸化程度明顯下降。

內毒素血癥出現胰島素受體信號傳遞缺陷與多種細胞因子產生有關，特別是TNFα和NO在胰島素抵抗中起重要作用。TNFα可激活PKC等多種絲/蘇蛋白激酶阻止IR和IRS-1磷酸化或是活化特異性磷蛋白磷酸酶使IR或IRS-1去磷酸化，從而干擾胰島素受體信號傳遞。NO對內毒素血癥糖代謝異常和胰島素抵抗有重要意義。NO可抑制胰島素刺激的肝臟糖原合成作用，同時還能抑制胰島素刺激的肌肉葡萄糖攝取。TNFα和（或）NO均能誘導GluT1表達，刺激基礎狀態葡萄糖攝取，但抑制胰島素敏感的GluT4表達，從而抑制肌肉和脂肪組織胰島素刺激的葡萄糖攝取。NO還可選擇性對胰島β-細胞損傷，通過對DNA亞硝基化和脫氨基作用引起DNA斷裂或使脫氧核糖核酸還原酶R2亞基的Fe氧化，使該酶活性受抑制而影響 DNA修復，引起β-細胞凋亡。

內毒素一方面可誘生胰島β-細胞促因子（β-cell tropic factor）促進胰島素分泌引起高胰島素血癥，另方面內毒素又可誘導居留于胰島的單核/巨噬細胞表達iNOS。產生過量NO，損傷β-細胞胰島素合成與分泌的功能，最終導致胰島素抵抗和糖代謝障礙。