中腦邊緣多巴胺能神經元對于動機、獎賞和厭惡等行為的調節至關重要。中腦邊緣多巴胺系統的功能紊亂已被認為與抑郁、慢性疼痛和精神分裂等重大神經和精神障礙有關。例如，伏隔核(nucleus accumbens, NAc)中多巴胺(dopamine, DA)釋放的紊亂可能在抑郁和成癮中起關鍵作用。環境刺激會影響DA的釋放，然而感覺信息如何傳遞給腹側被蓋區(ventral tegmental area, VTA)中的多巴胺能神經元仍然未知。

VTA多巴胺能神經元能夠直接接收來自感覺和情感相關腦區的輸入，包括前額葉皮層、NAc、杏仁核、腹側橋核、以及外背側被蓋核（Laterodorsal Tegmental Nucleus, LDT）等。大約46%的LDT神經元為GABA能神經元。已有研究證實，LDT^GABA神經元通過直接抑制中腦邊緣的DA釋放來編碼厭惡情緒，但其具體過程并不清楚。

2023年7月26日浙江大學楊鴻斌團隊在Neuron雜志上發表題為Dopamine release and negative valence gated by inhibitory neurons in the laterodorsal tegmental nucleus的文章。在該研究中，作者揭示了LDT中兩類不同的 GABA能神經元參與負性情緒信息編碼的神經環路機制：長距離投射到VTA的LDT^GABA神經元(Reelin表達陽性)直接將厭惡刺激信息傳遞到中腦邊緣多巴胺系統。相反，表達Sst的LDT^GABA神經元通過下丘腦環路來調節中腦邊緣多巴胺系統。
 

在該研究中，為了確定LDT^GABA神經元是否會被不同類型的刺激激活，作者利用光纖記錄技術（研究采用了瑞沃德公司生產的光纖記錄系統）來檢測清醒小鼠在不同感覺刺激下LDT^GABA神經元的鈣信號的動態變化，結果表明小鼠的LDT^GABA神經元對獎賞和厭惡刺激表現出雙向反應。捕食者氣味、噴氣、輕刷背部以及掐或電擊鼠尾等厭惡刺激會顯著增強LDT^GABA神經元的鈣活動，其反應幅度與刺激的強度成正比。相反，獎勵刺激（給予蔗糖）則會導致LDT^GABA神經元的鈣離子活動水平下降。并且為了進一步區分不同LDT^GABA神經元亞群對于厭惡刺激的反應是否相同，作者用到了微型雙光子顯微鏡成像和微型顯微鏡鈣成像等手段，結果顯示不同LDT^GABA神經元對于同一厭惡刺激的反應并不相同，此外作者還發現部分LDT^GABA神經元會被厭惡刺激所抑制，表明LDT^GABA神經元對厭惡刺激的反應呈現異質性的活動模式。
 

圖1. 厭惡刺激能夠激活LDT^GABA神經元
 

考慮到激活LDT^GABA神經元會減少NAcLat中的DA釋放并促進厭惡行為，因此作者假設抑制LDT^GABA神經元可以促進NAcLat的DA釋放并減少厭惡行為。但是，隨后的實驗表明，抑制LDT^GABA神經元同樣也會導致NAcLat中的DA釋放減少并促進厭惡行為。鑒于LDT^GABA神經元會向許多腦區發送投射，并且不同的LDT^GABA亞群也可能具有不同功能，因此，作者推測抑制LDT^GABA神經元可能會通過其它并行環路間接抑制多巴胺釋放。隨后作者結合電生理、光遺傳以及光纖記錄等手段，證實抑制LDT^GABA神經元會解除其對鄰近投射到下丘腦背內側或和外側的LDT谷氨酸神經元 (dorsomedial hypothalamus/lateral hypothalamus projecting, dMH/LH-pro)的局部抑制作用，增加dMH/LH中的谷氨酸神經元的興奮性，從而減少NAc中DA的釋放并誘導厭惡行為。
 

圖3. 抑制LDT^GABA神經元導致對下丘腦神經元興奮性驅動的抑制解除，減少NAc中DA的釋放

圖4. 兩個LDT^GABA神經元亞群通過不同環路來調節中腦邊緣多巴胺系統

綜上，該研究揭示了兩個LDT^GABA神經元亞群通過不同的神經環路參與調控中腦邊緣多巴胺系統和厭惡行為，該研究結果有助于研究人員更為深入的理解負性情緒編碼的神經環路機制。

研究方法亮點
這項工作中揭示了外背側被蓋核參與負性情緒信息編碼的不同神經環路機制。研究用到了神經環路示蹤、光遺傳、光纖記錄、電生理記錄、藥理學以及動物行為學評估等實驗技術。

瑞沃德深耕生命科學研究領域21年，一直致力于為客戶提供可信賴的解決方案和服務。在該研究中，研究人員采用了瑞沃德生產的光纖記錄系統、腦立體定位系統以及顱內微量給藥導管，為實驗的順利開展提供了支持。

此外，瑞沃德還可提供的該研究所涉及神經環路研究的完整解決方案。

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