毒素引起惡心、嘔吐防御行為的腸腦軸神經(jīng)環(huán)路機制
已有研究表明大腦接受迷走神經(jīng)傳入腦區(qū)為迷走神經(jīng)背側運動核（DMV）和背迷走神經(jīng)復合體（DVC），包括NTS、極后區(qū)（AP）。
2022年11月1日北京生命科學研究所曹鵬研究團隊在Cell雜志上發(fā)表論文，揭示了毒素引起惡心、嘔吐防御行為的腸腦軸神經(jīng)環(huán)路機制。
1、腸毒素引起小鼠惡心和干嘔樣行為
葡萄球菌腸毒素A（SEA）是一種由金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的毒素，可引起嘔吐物的食物中毒。條件性味覺回避行為可反應惡心情緒。研究人員發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)注射SEA后小鼠出現(xiàn)“嘴巴張大”干嘔的行為，并能夠以劑量依賴性的方式引起條件性味覺回避行為，這就表明腹腔注射SEA引起小鼠惡心和干嘔樣行為。
DVC區(qū)域是連接腸道和大腦的主要通道，調(diào)控攝食和嘔吐行為。他們通過c-fos工具小鼠特異性標記SEA激活的神經(jīng)元，隨后通過化學遺傳學技術抑制這些激活的神經(jīng)元后減弱SEA誘發(fā)的惡心和干嘔樣行為。
圖1：腸毒素引起小鼠惡心和干嘔樣行為
2、DVC-Tac1神經(jīng)元調(diào)控小鼠惡心和干嘔樣行為
單細胞測序數(shù)據(jù)表明DVC區(qū)域富集表達前速激肽原-1 （Tac1）、神經(jīng)肽Y（Npy）和膽囊收縮素（Cck），其中Tac1編碼的速激肽可與神經(jīng)激肽1受體結合。研究人員發(fā)現(xiàn)神經(jīng)激肽1受體拮抗劑能夠阻斷SEA誘發(fā)的干嘔樣行為。
進一步實驗發(fā)現(xiàn)SEA可明顯激活DVC區(qū)域Tac1陽性神經(jīng)元（DVC-Tac1神經(jīng)元），在慢性抑制Tac1陽性神經(jīng)元后減弱SEA誘發(fā)的惡心和干嘔樣行為。此外，在抑制Npy和Cck陽性神經(jīng)元對SEA引起的干嘔樣行為幾乎不產(chǎn)生影響。
逆行示蹤病毒標記DVC-Tac1神經(jīng)元，在中央杏仁核、終紋床核、下丘腦室旁核等大腦和迷走神經(jīng)感覺神經(jīng)元觀察到EGFP陽性細胞。有意思的是，其中EGFP陽性迷走神經(jīng)感覺神經(jīng)元的軸突在胃竇絨毛和小腸近段形成粘膜末梢，這些粘膜末梢靠近分泌5-HT的腸嗜鉻細胞(EC細胞)。
電生理實驗表明5-HT可誘發(fā)EGFP陽性迷走神經(jīng)感覺神經(jīng)元的突觸后電流。特異性抑制EC細胞釋放5-HT后可明顯減弱SEA引起的干嘔樣行為。
光纖鈣成像技術發(fā)現(xiàn)在SEA引起的干嘔樣行為中可短暫引起DVC-Tac1神經(jīng)元活性增加，膈下迷走神經(jīng)切斷術和HT3R拮抗劑均能阻斷DVC-Tac1神經(jīng)元活性短暫的增強。此外，慢性激活DVC區(qū)域Tac1陽性神經(jīng)元能夠引起小鼠惡心和干嘔樣行為。
圖2:腸嗜鉻細胞將毒素信息傳遞給DVC-Tac1神經(jīng)元
3、DVC-Tac1神經(jīng)元參與化療藥物引起的惡心、干嘔
順行示蹤病毒發(fā)現(xiàn)主要投射到腦橋臂旁外側核（LPB）、腹側呼吸組吻端（ rVRG），這兩個神經(jīng)環(huán)路幾乎不存在重疊。慢性激活DVC-Tac1- rVRG環(huán)路引起小鼠干嘔樣行為，但不誘發(fā)條件性味覺回避行為，而在激活DVC-Tac1- LPB環(huán)路不引起干嘔樣行為，但誘發(fā)條件性味覺回避行為，表明這兩條神經(jīng)環(huán)路分別調(diào)控惡心和干嘔行為。
化療藥物（順鉑和阿霉素）引起腫瘤患者強烈的惡心、干嘔行為。腹腔注射阿霉素能夠誘發(fā)小鼠出現(xiàn)干嘔、惡心行為，在抑制DVC-Tac1神經(jīng)元活性或敲低DVC區(qū)域Tac1基因后均能明顯減弱阿霉素引起的干嘔、惡心行為，而抑制DVC-Tac1- rVRG環(huán)路減弱阿霉素引起的干嘔，抑制DVC-Tac1- LPB環(huán)路減弱惡心行為。這些結果表明DVC-Tac1神經(jīng)元參與化療藥物引起的惡心、干嘔等防御行為。
圖3：DVC-Tac1調(diào)控惡心、嘔吐的兩個平行神經(jīng)環(huán)路
總結
本文通過腹腔注射腸毒素構建小鼠惡心-干嘔行為模型，揭示了迷走神經(jīng)感覺神經(jīng)元群將毒素相關信號從腸嗜鉻細胞傳遞到背迷走神經(jīng)復合體Tac1陽性神經(jīng)元，進而下行投射到腦橋臂旁外側核、腹側呼吸組吻端分別調(diào)控惡心、嘔吐的防御行為。
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