免疫抑制作用的轉錄抑制分子
科研人員發現：社交失敗導致了小鼠焦慮行為，進而抑制了化療藥物的治療過程，加速了腫瘤的發展。在正常小鼠中，人為給予外源性糖皮質激素會使得 Tsc22d3(一個具有很強免疫抑制作用的轉錄抑制分子)在腫瘤浸潤樹突細胞(TIDC)的表達上調，進而通過改變 TIDC 的功能和轉錄組降低 I 型干擾素反應及 IFN-γ+T 細胞的活化。反之，條件性敲除小鼠 DC 細胞的 Tsc22d3 基因，即使施加 SD 預處理或人為給予外源性糖皮質激素，小鼠仍然可保持對化療及免疫治療的敏感性。
Figure 1. SD 加速腫瘤的發生發展
研究同時發現皮質類固醇是精神壓力對機體抗腫瘤免疫應答的關鍵負調控因素，也是精神壓力誘導局部和全身免疫抑制狀態的重要介質。進一步研究顯示在小鼠模型中施加糖皮質激素受體拮抗劑或 DC 特異性 Tsc22d3 的缺失可有效逆轉精神壓力或糖皮質激素對腫瘤治療結果的負面影響。因此，該項研究證明精神壓力等應激反應誘導的糖皮質激素的迅速上升和 Tsc22d3 上調可以削弱抗癌療法誘導的免疫監視作用，并提示糖皮質激素及其下游效應分子 Tsc22d3 可能作為“免疫檢查點”，中和或阻斷其作用可能有效地提高抗癌治療的療效。
Figure 2. 精神壓力調節腫瘤浸潤樹突狀細胞的功能
更重要的是，研究還顯示在多種癌癥包括消化道癌癥、肺癌及黑色素瘤患者中也發現血漿皮質醇水平及 TSC22D3 在循環白細胞中的高表達與患者的消極情緒密切相關，這一現象也預示較差的預后及生存率。值得一提的是糖皮質激素通常在癌癥治療期間用作聯合用藥, 以控制化療導致的一些副作用。該研究結果提示，外源性糖皮質激素可能會影響抗癌治療的效果，而干擾內源性糖皮質激素的增加或直接阻斷糖皮質激素受體可能有助于提高化療和免疫療法的功效。
Figure 3. TSC22D3 對多種癌癥的影響
小M 的小思考
該研究從“精神應激調控抗腫瘤免疫”的全新角度深入探索了神經內分泌系統與免疫系統交互作用的分子機制，為腫瘤防治提供全新的理論依據、潛在的治療靶點及可行的治療策略。
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doi: 10.1038/s41591-019-0566-4
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