泛素化合物庫的組成和作用
蛋白泛素化 (Protein ubiquitination) 是指在泛素酶的催化作用下，給底物蛋白添加泛素分子的過程。蛋白泛素化是體內(nèi)普遍存在的一種翻譯后修飾，對蛋白的降解、DNA 修復、細胞周期調(diào)控，基因表達調(diào)控等發(fā)揮重要作用，在腫瘤、神經(jīng)性退行疾病，心血管疾病等疾病治療中具有重要意義。
蛋白泛素化系統(tǒng)包括泛素分子、泛素激活酶 E1、泛素結合酶 E2、泛素連接酶 E3 以及去泛素化酶 (Deubiquitinase，DUB)，在泛素-蛋白酶體途徑中，還需要蛋白酶體 (Proteasome) 的參與。泛素分子經(jīng)由 E1、E2、E3 酶的級聯(lián)反應，共價結合到底物蛋白的賴氨酸殘基上，實現(xiàn)了蛋白的泛素化。被泛素化標記的蛋白要么被蛋白酶體降解，要么被轉運至細胞的特定部位，執(zhí)行相應的調(diào)控功能。泛素化是一個可逆的過程，被泛素化標記的蛋白在去泛素化酶的作用下，可以脫去泛素分子，水解下來的泛素分子還可以在體內(nèi)繼續(xù)參與泛素化過程，循環(huán)利用。
圖 1. 蛋白泛素化過程[1]
泛素分子是由 76 個氨基酸組成的一種高度保守的多肽。泛素分子對底物蛋白的修飾是多樣的：單個泛素分子結合到底物蛋白賴氨酸殘基上，可形成單泛素化修飾 (Monoubiquitylation);多個泛素分子結合的底物蛋白多個賴氨酸殘基上，可以形成多泛素化修飾 (Multiubiquitylation);由于泛素化分子本身也含有 7 個賴氨酸殘基，已經(jīng)結合到底物蛋白上的泛素分子的賴氨酸殘基仍然可以繼續(xù)結合泛素分子，形成泛素鏈 (Ubiquitin chain)。泛素分子對底物蛋白的不同修飾決定了蛋白不同的命運,如 K11 異質泛素鏈修飾可以誘導蛋白的降解；K63 泛素鏈修飾主要參與組蛋白修飾，DNA 修復及轉錄調(diào)控；單泛素化修飾介導內(nèi)吞作用等。
圖 2. 不同泛素化修飾對細胞的調(diào)控作用[2]
蛋白泛素化在腫瘤的發(fā)生和治療中發(fā)揮重要作用，泛素化系統(tǒng)中某些成員表達失調(diào)會導致細胞穩(wěn)態(tài)失衡，發(fā)生癌變。如 MDM-2 是一種 E3 泛素連接酶，其作用底物為 p53 , p53 是一種重要的抑癌基因，在 50% 以上的腫瘤中都發(fā)現(xiàn)有 p53 突變現(xiàn)象。MDM-2 表達上調(diào)會導致 p53 被過度降解，誘發(fā)癌癥的發(fā)生。因此 MDM-2/p53 作為癌癥治療的靶點而廣受關注。另外，研究表明，泛素-蛋白酶體途徑對阿爾茲海默癥，帕金森癥等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生也起著關鍵的調(diào)控作用。
蛋白泛素化是體內(nèi)普遍存在的一種蛋白修飾，對細胞的生命活動調(diào)控發(fā)揮著重要作用，也參與了多種疾病的發(fā)生。由于泛素化系統(tǒng)的復雜性，對泛素化的研究仍具有很大挑戰(zhàn)。為方便科研研究，MCE 新推出了泛素化合物庫，主要靶向 E1/E2/E3 酶，NEDD8 激活酶（NAE）, DUB, 蛋白酶體， P97 等泛素化系統(tǒng)中的關鍵成分，為研究泛素化機制及相關疾病提供了便利。相關產(chǎn)品：
Ubiquitination Compound Library
A unique collection of 110 bioactive ubiquitination related compounds for high throughput screening (HTS) and high content screening (HCS) mainly target proteasome, E1/E2/E3 Enzyme, deubiquitinase, p97, etc.
參考文獻：
[1] Hochstrasser, M. Origin and function of ubiquitin-like proteins. Nature 458, 422–429 (2009).[2] Akutsu M, Dikic I, Bremm A. Ubiquitin chain diversity at a glance. JCell Sci 2016;129:875–80.
[3] Callis J. The ubiquitination machinery of theubiquitin system. ArabidopsisBook. 2014;12:e0174. Published 2014 Oct 6.
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化合物
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