癌相關(guān)基因 ALK 參與胖瘦調(diào)節(jié)機制
說到 ALK (間變性淋巴瘤激酶, Anaplastic Llymphoma Kinase) ，我們第一反應(yīng)是什么？ 沒錯，是癌癥，Alk 基因在不同類型的癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變，在致癌驅(qū)動因素中有著相當(dāng)重要的地位，但是 ALK 其他方面我們還知之甚少，這篇新的報道揭開了 ALK 鮮為人知的一面。
大多關(guān)于體重增加敏感性的研究都集中在肥胖易感遺傳研究上，而奧地利 IMBA 研究所 Josef M. Penninger 和瑞士 Nestle 研究所 Nele Gheldof 的團隊選擇了反其道而行。
MCE 部分 ALK 抑制劑
大多關(guān)于體重增加敏感性的研究都集中在肥胖易感遺傳研究上，而奧地利 IMBA 研究所 Josef M. Penninger 和瑞士 Nestle 研究所 Nele Gheldof 的團隊選擇了反其道而行。
首先，研究人員對 Estonian 生物庫中的新陳代謝健康的人群 (20-44 歲) 進行了全基因組關(guān)聯(lián)分析 (Genome-Wide Association Study, GWAS)，通過 BMI 指數(shù)分組，對比瘦子和正常體重控制組數(shù)據(jù)，找到了一些和瘦相關(guān)的基因位點，意外的發(fā)現(xiàn)其中一個變異位于 Alk 基因的第一個內(nèi)含子上。
Estonian 人群 GWAS 分析
然后利用果蠅對候選基因進行優(yōu)選排序，用 RNAi 介導(dǎo)的敲降對 5 個候選位點附近的 ~1Mb 內(nèi)的 38 個基因敲降，并評估對果蠅全身甘油三酯水平的影響。多次重復(fù)試驗證實了正常和高糖飲食中，Alk 的敲降會導(dǎo)致甘油三酯水平的降低。
Alk 敲降的果蠅中正常飲食 (左) 和高糖飲食 (右) 甘油三酯水平均降低
最后，研究人員在小鼠中進行驗證。Alk 敲除小鼠在運動、協(xié)調(diào)和平衡、痛覺、外表、生育能力、組織形態(tài)、血液成分、血清化學(xué)上對比控制組沒有顯著差異，Alk 缺陷小鼠的皮下脂質(zhì)積累減少，以同樣條件喂養(yǎng)數(shù)周，Alk 缺陷小鼠表現(xiàn)出體瘦的表型，且脂聯(lián)素水平升高，葡萄糖穩(wěn)態(tài)改善，但食物攝入量和活動量沒有變化。不僅如此，Alk 缺陷小鼠還表現(xiàn)出對飲食和瘦素突變誘導(dǎo)的肥胖的抵抗性。
用標(biāo)準(zhǔn)食物喂養(yǎng)的 Alk 基因敲除小鼠表現(xiàn)出體瘦特征
為了進一步了解 ALK 介導(dǎo)的體重控制，研究人員檢測了小鼠組織中 ALK mRNA 的表達，并觀察到小腦、皮質(zhì)、尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下丘腦中 ALK mRNA 的高水平表達。經(jīng)過多重驗證，發(fā)現(xiàn) ALK 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著控制體重和體重增加的作用。
作者認(rèn)為，Alk 基因作為 "瘦子" 基因需要進一步研究，靶向 ALK 可能利于對抗肥胖。目前 ALK 抑制劑在癌癥研究方向已經(jīng)取得不錯的成果，然而作為胰島素受體亞群的一員，ALK 的功能研究還較少，該研究的發(fā)現(xiàn)也說明了 ALK 的抑制在癌癥外其他方面治療也極具潛力。
原文鏈接: Michael Orthofer, et al. Identification of ALK in Thinness. Cell. 2020 May 13;S0092-8674(20)30497-9.MCE 部分 ALK 抑制劑
| 化合物 | 作用 |
| Alectinib | 有效，選擇性和口服的 ALK 抑制劑，其 IC50 為 1.9 nM |
| Brigatinib | 有效，選擇性的 ALK 抑制劑，IC50 值為 0.6 nM |
| NVP-TAE 684 | 高效的，選擇性的 ALK 抑制劑 |
| GSK1838705A | 高效，可逆的 IGF-IR 和胰島素受體 (insulin receptor) 抑制劑，也可抑制 ALK |
| X-376 | 有效的高特異性 ALK 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) (IC50=0.61 nM) |
| CEP-28122 mesylate salt |
高度有效的選擇性 ALK 抑制劑, IC50 值為 1.9 ± 0.5 nM |
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