基因是很多人類疾病的內在因素，對疾病相關基因的研究是生命醫學研究領域的主流，如何快速了解研究疾病相關的基因以及這些基因的概況？一篇篇去讀文獻搜集篩選實在耗時耗力，為此，賽業生物的新欄目《Weekly gene》上線啦，每周二為您介紹一個基因，讓您每周快速了解一個基因，期待您的持續關注哦。今天我們要講的主角就是APP基因。

基因基本信息

1. 人類APP基因

基因位置：21號染色體（21q21.3）

全長：290kb，跨越18個外顯子

氨基酸范圍：639-770AA

保守性：線蟲，果蠅，所有脊椎動物

剪切產物：sAPPα, sAPPβ, Aβ, C83, C99, AICD, P3

細胞定位：膜蛋白

蛋白分子量：~87kd

主要蛋白氨基酸數量：770，695，751

家族基因：APLP1, APLP2

2. 小鼠APP基因

基因位置：16號染色體（16 C3.3;）

全長：222kb，跨越19個外顯子

敲除：長時程增強，學習記憶受影響。賽業紅鼠庫可提供APP完全性敲除小鼠和APP條件性敲除小鼠

過表達：長時程增強減弱

常用模型：5×FAD, 3×Tg, APP/PS1, APPswe

2. 大鼠APP基因

基因位置：11號染色體（11q11）

全長：217kb，跨越18個外顯子

敲除：無驗證數據

過表達：無信息

常用模型：APP21,APPKI, APPPS1

APP基因研究概況

APP編碼淀粉樣前體蛋白，其本身主要生理功能研究并未十分透徹，但其部分突變會導致Aβ產量的增加，或者Aβ更易聚集。Aβ的聚集（無論是寡聚體還是老年斑）會導致細胞鈣信號的紊亂和線粒體功能的失調，進而導致突觸的喪失和神經元的死亡，以及一系列神經炎癥的產生，這就是目前占據AD致病假說統治地位的Aβ假說。另有研究認為Aβ為AD副產物，在AD早期對神經元有保護作用。

通常情況下APP由ADAM10（一種α剪切酶）剪切，這種剪切會直接將Aβ攔腰截斷，因此也就杜絕了Aβ的產生；但當APP首先被BACE1剪切時，則有了產生Aβ的前提。在眾多家族性AD中APP突變可以大致分為三類，如果突變發生在β剪切酶切割位點（如swe等），會造成β剪切的增加；如果突變發生在γ剪切酶切割位點（如Flo，Lon等），也會導致Aβ表達的增加。如果突變發生在Aβ內部（如Iow，Dut等），則會通過改變Aβ的聚集能力誘發AD。此外，AD患病組織中也發現如IDE, NEP, ECE, ACE, MMP等參與Aβ清除的酶活性也發現有所降低。近年來，也有發現APP的部分突變能夠降低AD的發病概率。

圖1. APP突變和剪切，圖片來源：推薦參考文獻1

阿爾茨海默病是世界上最常見的神經退行性疾病之一。臨床表現為細胞外淀粉樣斑塊和細胞內神經纖維纏結，導致神經元功能障礙和細胞死亡。Aβ影響鈣穩態,線粒體氧化應激、能量代謝和葡萄糖調節，最終導致神經細胞死亡。阿爾茨海默病的特征還包括存在神經纖維纏結。這些纏結是微管相關蛋白Tau過度磷酸化的結果。盡管其他激酶如PKC, PKA, Erk2也參與其中，但Tau的磷酸化主要是由GSK-3 和CDK5激酶造成的,。Tau蛋白的過磷酸化導致Tau蛋白從微管中分離，導致微管失穩和細胞內Tau蛋白的寡聚。神經纖維纏結是Tau齊聚的結果，并導致神經元凋亡。目前有研究發現Aβ的毒性是造成Tau過度磷酸化的元兇之一。

圖2. AD信號通路，圖片來源：Cell Signaling Technologyl

APP基因在人體組織的表達

APP在成年人的腦組織中高表達。此外在甲狀腺和腎中的表達量也很高。但在其他主要臟器及消化道組織中中表達豐度較低。

圖3：APP的表達，圖中數值為相對表達量，數據來源:NCBI。

推薦參考文獻：

[1] The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer's disease: an appraisal for the development of therapeutics. Nat Rev Drug Discov 10, 698–712 (2011).

[2] Alzheimer's Disease Mechanisms and Emerging Roads to Novel Therapeutics[J]. Annual Review of Neuroence, 2016, 39(1):57.

[3] Christiane R . Alzheimer's Disease and the Amyloid Cascade Hypothesis: A Critical Review[J]. International Journal of Alzhmers Disease, 2012, 2012:369808.