來源：SinoTalk津津樂道

1996年，采用體細胞克隆技術培育的克隆羊多利誕生。彼時，鄧宏魁正在國外從事免疫學相關的博士后工作。這條“爆炸性”的新聞讓他看到了細胞重編程在未來醫學上的廣闊前景。對交叉學科感興趣的他決定將化學生物學的方法引入生命科學，并走向了再生醫學的科研新賽道。

2024年8月16日，未來科學大獎公布2024年獲獎名單。因開創了利用化學方法將體細胞重編程為多能干細胞，改變細胞命運和狀態方面的杰出工作，北京大學博雅講席教授、昌平實驗室領銜科學家鄧宏魁獲得“生命科學獎”。

作為“魔術師”，鄧宏魁的研究可以修復損傷、病變、衰老的細胞，有望使未來人類的健康、生命的邊界得到拓展。

逆轉細胞“發育時鐘”

未來科學大獎公布現場，北京生命科學研究所所長王曉東通俗地解讀了鄧宏魁的工作。

他說，每個人都是從父母的精子和卵子相遇的那一刻開始發育成長，直至衰老。有人類文明以來，從著名的秦始皇，到現在的硅谷大佬們，都夢想能實現返老還童，這是一個不斷前進的過程。在這個過程中，鄧宏魁在細胞層面給人類提供了一個全新的思路。

把已經發育成熟的細胞從身體里取出來，讓它重新回到原始狀態，即多能干細胞。在過去的科研史中，有三種辦法可以實現這一過程。

一種是把細胞中的遺傳物質取出來，放到已經拿掉自身遺傳物質的卵母細胞里，這項工作是上世紀60年代英國科學家完成的，克隆羊就是用這種克隆技術培育的。本世紀以來，日本的科學家偶然發現，只要把4種轉錄因子導入體細胞里，就能通過體細胞編程使其重回到干細胞狀態，這兩項工作都分別獲得了諾貝爾獎。

“鄧宏魁教授做了一件更不可思議的事情。”王曉東說，他發現，把身體里的一個體細胞，比如皮膚上的一個細胞拿出來，在體外加幾個化學小分子，就可以把它重新變回多能干細胞，多能干細胞可以分化成機體內幾乎所有的各種功能細胞。

在解釋“細胞重編程”時，鄧宏魁說，計算機有硬件和軟件，基因組相當于硬件，人體內細胞命運的控制相當于軟件。人體內有幾百種不同的細胞類型，如皮膚細胞、神經細胞、血液細胞，它們內部的基因組是一樣的，細胞重編程相當于不改變基因，重新把細胞格式化。

在過去20年，鄧宏魁團隊一直努力將細胞重編程為種子細胞，即多能干細胞，使其在體外制備出不同的功能細胞，治療不同的疾病。

舉例來說，一型糖尿病病人由于自身免疫病，體內喪失了胰島素分泌細胞，鄧宏魁團隊經過兩步改變細胞命運。第一步把人體內獲得的成體細胞，如脂肪細胞或皮膚細胞等改變身份，將其重編程回到多潛能的未分化狀態，即回到種子細胞狀態，再進行第二次身份改變，將其變成所需要的細胞，如胰島素分泌細胞。將這種細胞重新輸給病人后，病人不用再注射胰島素。

鄧宏魁打比方說，一輛車開得時間久了，很多零件需要更新。人的身體亦是如此，正如指甲和頭發不斷生長，體內很多細胞是有再生能力的，但在衰老的過程中，細胞的再生能力下降。面臨損傷、病變、衰老或者遺傳缺陷的問題時，這項研究可以用好的功能細胞將壞的細胞替換掉，治療一些疾病。比如神經退行性疾病在早期階段有干預的藥物，但處于晚期階段時，細胞功能已經完全喪失或完全受損，細胞替代療法就會成為一個新的療法。

三個瞬間

“細胞重編程”為很多疾病的治療帶來新的希望，但鄧宏魁的研究過程并非一帆風順。在未來科學大獎公布現場的視頻連線時，他講述了20年來讓他激動的三個瞬間。

“最開始開展這項研究時，大家都認為這是不可能的事。對于這種mission impossible（不可能的任務）， 我們的第一個辦法是將目標分解，成為多個可具體操作的小目標，每一個小目標達成后，就會增加團隊成員的信心”。

最初，團隊用小鼠細胞做驗證實驗。當多能干細胞從小鼠細胞的一堆中間狀態細胞上長出來時，標志物發著綠色熒光。那一瞬間，他感覺到細胞具有高度可塑性和可逆性，這一初步的成功打消了所有人的懷疑，一件不可能的事情，開始變得可能。

但困難接踵而至。大家認為，在原理相同的情況下，小鼠實驗用不了多久就能跨越到人。但這一步跨越實則非常困難，因為人體細胞的穩定性更強，穩態的控制需要更復雜的調控機制。“好比從1米6跳到1米8，看起來只是增加了20厘米，但實際上越往上走，障礙越大。”

面對長達幾年的挑戰，鄧宏魁團隊耐心積累，堅信量變到質變的過程。最終，他們有了驚喜的意外發現——蠑螈等低等動物的細胞再生能力很強，它們的體內有天然的生理細胞重編程過程，這和高等生物——人類的細胞再生的底層邏輯和通路是一樣的。

此次發現被鄧宏魁稱為“精彩的第二個瞬間”，“人們說上帝是造物主，但實際上，在進化過程中，有一條隱蔽的通路是沒有被認知或看到的。要向大自然中各種各樣的生命現象學習，這其中是有相通之處的。”

使特化的細胞回到種子細胞狀態，再變為其他功能細胞。在這個神奇的“魔術”中，需要化學的參與。“化學小分子是簡單的小分子，很容易穿透細胞膜，人體內就有很多天然的小分子參與了生命調控的過程。它們作為工具，可以操縱細胞的功能屬性或命運。”

鄧宏魁說，2006年，日本科學家山中伸彌及其同事發現，通過四種轉錄因子將成纖維細胞轉化為多能干細胞，這一發現標志著再生醫學的新時代。但這一方法很難精確操控重編程效果。

“我們用化學重編程，把整個逆轉的過程變成了可精細調控的過程。化學小分子的組合方法非常靈活，處理的時間和劑量可以進行精細調控，分階段分步驟進行。”他說，這與此前獲得諾獎的兩種方法有本質區別。同時，這一方法模擬了低等動物細胞再生的路徑，更加簡單、安全和高效。

經過20年的積累，鄧宏魁團隊已經可以大規模制備重編程細胞，這些細胞在大動物模型上充分驗證了有效性和安全性。去年，經國家衛健委正式批準，這種治療手段已經進行臨床探索性研究。仿佛見證魔術的奇跡時刻，鄧宏魁激動地等到了病人初步治療效果很好的消息。

他說，“這個瞬間比前兩個瞬間更讓我興奮，研究的意義必須體現在真正治療疾病或治愈疾病上。”目前療法與真正在醫學上廣泛應用還有很長距離，他期盼這一天能早點兒到來。

要做更原創的事情，有更長遠的目標

在工作之外，鄧宏魁喜歡旅游。他說，從事科學需要格局，旅游過程中可以接觸新鮮事物，開闊眼界，激發好奇心，以新的視角看到不同的世界。

談及未來的計劃，他表示，團隊正在優化第三代重編程技術，使其更加安全、高效、易操作，成為在領域中廣泛應用的底層技術。

“我們還希望利用這個技術制備出特定的功能細胞，用來治療特定的疾病。”他舉例說，比如用分化出來的肝臟細胞治療肝衰竭的病人，用分化出來的神經細胞治療神經退行性疾病。

團隊還有一個更具科幻感的展望，把重編程技術直接用在體內，使小分子組合在人體內直接激活某種細胞的再生潛能，實現體內的細胞原位自我修復和再生。

鄧宏魁位于北大的實驗室懸掛過一張人類在月球表面踩下第一個腳印的照片。“科學最大的魅力，就是做一件從來沒有實現的事。 To be first很重要，登月的挑戰性、顛覆性提醒我們要做更大膽、更原創的事情，有更長遠的目標。”