本文來源：細胞基因研究所

 

曾經的國產雙抗雙子星，似乎開始走在了不同的道路上。

 

近日，康寧杰瑞宣布旗下的HER2雙抗ADC藥物JSKN003獲CDE批準開展一項Ⅲ期臨床研究，用于對比研究者選擇化療治療鉑耐藥復發性上皮性卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌。且JSKN033（ADC與PD-L1抑制劑的皮下復方制劑）治療晚期轉移性惡性實體瘤的中國Ⅰ/Ⅱ期臨床研究已完成首例患者給藥。

 

此前2024年9月，石藥集團與江蘇康寧杰瑞就JSKN003的中國內地開發及商業化簽訂獨家授權許可協議。根據協議，康寧杰瑞將有權收取最高共計30.8億元人民幣的首付款和里程碑付款，以及JSKN003商業化后，產品銷售凈額兩位數百分比的特許權使用費。

 

在近兩年康寧杰瑞核心雙抗產品KN046兩次揭盲失敗的重挫下，JSKN003的優異進展能否拯救擱淺的康寧杰瑞？

 

 

 

 

1

 

也曾耀眼

 

 

耀眼的太陽會遮掩暗淡的星光。

 

2024年9月8日，康方生物宣布旗下第二款自研雙抗依沃西（PD-1/VEGF）頭對頭擊敗默沙東K藥，引發業內轟動。同月，康方旗下的國產首個雙抗藥物卡度尼利（PD-1/CTLA-4）第二項大適應癥獲批，為聯合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管結合部（G/GEJ）腺癌患者的一線治療。

 

這些重磅結果的誕生，不僅把康方生物推上了國產雙抗一哥的王位，也似乎讓人們逐漸遺忘曾經那個與康方生物并稱國產雙抗雙子星的康寧杰瑞。

 

究竟發生了什么？

 

2015年，為了迎上國內創新藥的浪潮，江蘇康寧杰瑞生物制藥有限公司應運成立。

 

在精心運作下，康寧杰瑞的管線布局快速推進著。從管線來看，當時的三大核心藥物KN046、KN026、KN035表現十分亮眼，2018年10月單月即宣告了三大藥物的盛大降世。

 

2018年10月11日，康寧杰瑞宣布KN046（PD-L1–CTLA-4雙特異性抗體）已在澳大利亞啟動Ⅰ期臨床試驗，并獲得中國NMPA臨床批件，即將在中國開展試驗。10月16日，康寧杰瑞宣布，KN026（HER2雙特異性抗體）獲得FDA批準開展美國臨床試驗，同時在中國完成第一例病人的給藥。10月20日，康寧杰瑞與思路迪（北京）醫藥有限公司共同宣布，雙方聯合開發的新一代PD-L1抗體KN035進入臨床后期開發階段，其中針對膽管癌的III期臨床試驗和MSI-H實體瘤的II期臨床試驗已經在中國展開。

 

次年，基于市場對于三大藥物的高度預期以及港股18A規則，康寧杰瑞迎來了上市的光輝時刻。

 

彼時，康寧杰瑞真的不負雙抗之星的稱號。

 

在對外合作方面，康寧杰瑞與思路迪醫藥及TRACON Pharmaceuticals簽署協議，推進KN035在北美軟組織肉瘤的臨床開發與商業化。與賽諾菲達成合作，推進KN026與泰索帝聯合治療HER2陽性乳腺癌的臨床試驗，賽諾菲有權在臨床里程碑達成后獲得KN026獨家許可。與石藥集團簽訂KN026在中國內地的開發及商業化授權協議，交易金額為10億元人民幣及銷售提成。

 

而臨床推進方面，三大核心藥物的推進也都十分順利。

 

KN035成為全球首個皮下注射PD-L1抗體藥物，適用于晚期實體瘤。KN026在晚期HER2陽性乳腺癌及胃癌/胃食管連接部癌患者中表現出良好初步療效。KN046作為全球首創的腫瘤免疫雙靶點治療抗體，進入III期臨床，完成首次中期分析，達到預設PFS終點。此外，KN046在多項臨床試驗中顯示出生存獲益優勢，美國FDA批準其進入Ⅱ期臨床，并授予胸腺上皮腫瘤孤兒藥資格。

 

這段時節，康寧杰瑞無疑是耀眼的。

 

 

 

 

2

 

接連打擊

 

 

即使在2022年6月，眼見康方生物的卡度尼利雙抗反超進度，率先獲含鉑化療治療失敗的復發或轉移性宮頸癌附條件批準上市的時候，大家都沒有懷疑過康寧杰瑞的未來。

 

畢竟彼時，康寧杰瑞公布2022年度業績和最新進展時提到，2023年，KN046預期實現BLA雙報。

 

但，天不遂人愿，一場股價地震拉開了揭盲失敗對康寧杰瑞的接連打擊。不探討資金為何搶跑，但究其根本原因還是2023年5月19日康寧杰瑞公告其內部明星產品KN046治療晚期鱗狀NSCLC的三期臨床臨床試驗未能成功完成揭盲。5月28日，康寧杰瑞發布公告，KN046治療晚期胰腺導管腺癌的三期臨床研究已經達到預設的死亡事件數，但OS結果未達到預設的統計終點。

 

愛與恨是一體兩面的，曾經大家基于KN046的期待有多大，帶來的反噬就有多大。接連失敗導致康寧杰瑞股價距離巔峰值已經跌去超90%。

 

 

 

 

3

 

急速轉向

 

 

繼5月一眾悲催消息的接踵而至下，康寧杰瑞股價持續低迷近3個月。彼時，康寧杰瑞陷入了困境，市場對其公司管理、管線、商業化的能力看空聲紛擾不絕，康寧杰瑞亟需破局。

 

轉折點似乎來自本文開頭提到的，康寧杰瑞宣布已與石藥集團達成的關于JSKN003（一種靶向HER2雙表位ADC）超30億總額的授權協議。

 

公告一經發布，康寧杰瑞第一個交易日大漲54%。在石藥的認可下，市場逐漸回歸理性，開始重新審視起康寧杰瑞的未來。

 

從資金面來看：據2024年半年報，康寧杰瑞上半年研發成本約1.95億，收入方面包括藥品銷售及特權使用收入等合計約1.73億，凈利潤約-0.45億。目前賬上現金及現金等價物11.40億，短期借款1.70億。

 

考慮到本次與石藥簽訂協議后，短期會有4億現金及中期患者入組里程碑3億現金入賬，資金層面，康寧杰瑞短中期理應不存在太大的問題。

 

從管線來看：

 

 

 

 

 

康寧杰瑞2024年中報核心管線圖

來源：參考來源1

 

 

在寄予厚望的核心品種KN046兩次折戟沉沙之后，市場對該藥的預期已經降至冰點。

 

盡管在2024年9月8日，康寧杰瑞做出了澄清，說明揭盲失敗可能是由于試驗設計中，化療組患者在化療無效后，依然有機會接受其他PD-(L)1藥物的后續治療，導致對照組由化療變成了化療+其他PD-(L)1藥物，后續將想辦法排除這一影響，重新進行分析。

 

但這一邏輯其實也稍顯無力，其一，PD-(L)1藥物的充分開發，現實世界化療失敗后使用很難避免；其二，相較于此前作為首發雙抗藥物的時代，如今基于PD-(L)1的雙抗類藥物無論是數量還是質量都已經顯著提高。想要誕生新的預期，必須得拿出超越當初的成績。

 

再看KN035，作為全球第一款皮下注射的PD-L1抗體藥物恩沃利單抗，此前被人們寄予厚望，但其表現可謂不溫不火。目前PD-(L)1藥物嚴重內卷，從全球來看，FDA目前已經批準超12個PD-(L)1產品，其中包括兩款國產藥物,君實生物的特瑞普利單抗與百濟神州的替雷利珠單抗，分別于2023年10月與2024年3月獲批。

 

從國內來看，截至2024年8月，國內已上市20個PD-(L)1產品，約50%為國產藥物，競爭者眾多。而KN035最引以為傲的皮下注射便捷性，似乎也并沒有想象中那么受歡迎。皮下注射雖然具有便捷性，但相較于消費邏輯的口服VS注射GLP-1藥物減肥適應癥的商業邏輯來說，對于藥物的競爭優勢提升并沒有太大的提升。畢竟，對癌癥來說，更重要的是療效。

 

因此，為了破局，建立未來新的預期，康寧杰瑞將管線核心已經轉向雙抗ADC，而JSKN003與JSKN016似乎已經替代KN046成為了康寧杰瑞新的預期支撐點。

 

JSKN003是一種靶向HER2的雙表位抗體-藥物偶聯物（ADC），其通過糖基定點偶聯技術，將拓酶抑制劑連接到抗HER2抗體KN026的N糖基化位點。JSKN003的雙表位HER2靶向特性，使其具有更強的內吞誘導作用，從而在HER2表達的腫瘤中展現出更強的抗腫瘤活性。這意味著JSKN003不僅能夠有效識別和結合HER2陽性的腫瘤細胞，還能通過雙表位的作用增強其殺傷腫瘤的能力。 據公告，JSKN003目前正在澳大利亞進行I期臨床研究，同時在中國進行II期和III期臨床研究。這些研究旨在進一步評估JSKN003在HER2陽性腫瘤中的療效和安全性。

 

根據醫藥魔方數據庫，全球進入臨床階段的雙抗ADC有19款，其中只有3款處于臨床III期�？祵幗苋鸬腏SKNOO3進度TOP 3，獲得石藥的青睞不足為奇。

 

 

 

 

 

全球雙抗ADC

來源：參考來源2

 

 

但從靶點來看，HER2靶點已經相對成熟，第一三共/阿斯利康開發的德曲妥珠單抗（Enhertu）、羅氏開發的恩美曲妥珠單抗（Kadcyla），2023年的年銷售額分別為24.5億美元、21.9億美元，占據全球ADC藥物銷售額 TOP 2。

 

與百利天恒核心雙抗ADC BL-B01D1是作為潛在的同類首創EGFR/HER3邏輯不同，百利天恒 BL-B01D1占據的是對新靶點HER3的補充性，瞄向的是耐藥市場，有效就有預期。

 

而JSKN003作為基于成熟靶點HER2的雙表位抗體-藥物偶聯物（ADC），要想真正建立自己的核心影響力，需要邁過的是Enhertu、Kadcyla這些重磅藥物的優異藥效。

 

根據 JSKN003 在 2024 年美國癌癥研究協會上的數據公告的結果，在早期研究的非頭對頭試驗中，JSKN003 的 HER2 高表達乳腺癌 ORR 為 75%，而 DS-8201 為 54.5%。同時對比 HER2 低表達乳腺癌，JSKN003 同樣有效，ORR 為 40%，DS-8201 僅為 16.7%。整體比較下的療效 JSKN003 做到了與德曲妥珠單抗接近的水平。而在安全性方面 JSKN003 則明顯具有優勢。比較 3 級及以上 TRAE發生率可以看 JSKN003 僅為 6.3%，而血液學毒性發生率為 3.1%。

 

預期向好，但如果想要像康方生物擊敗K藥，百濟神州澤布替尼擊敗艾伯維的伊布替尼那樣一戰成名，還需要盡快用頭對頭臨床試驗來證明。

 

至于JSKN016，康寧杰瑞通過靶向HER3與TROP2的雙靶點開發 NSCLC 相關適應癥的治療，靶點上面新穎性十足，HER3 補充了TROP2 在信號轉導通路中的局限性，而TROP2則覆蓋了HER3表達較低但具有侵襲性的腫瘤類型。但目前還處于臨床早期，還需要較長時間沉淀。

 

但不管怎么說，JSKN系列不僅成功讓康寧杰瑞的管線層面的預期錨點從PD-(L)1藥物轉向為雙抗ADC，也為其帶來了新的可能性。

 

綜上，康寧杰瑞已經成功轉向，獲得了新的成長預期與突破機會。但，緊迫感依舊十足。

 

畢竟，在時代的紅利已經退卻的時候，一眾創新藥企們如果無法盡快突破，獲取屬于自己的重磅優勢品種，一定會從行業的潮頭上墜落。