本文章來源于：TSS轉化醫(yī)學譜

雙特異性抗體 (BsAb) 是具有兩個結合位點的抗體，針對兩種不同的抗原或同一抗原上的兩個不同表位。雙特異性抗體在臨床上優(yōu)于單克隆抗體（MoAb），在腫瘤免疫治療以及甲型血友病、糖尿病、阿爾茨海默病和眼科疾病等其他疾病的治療中具有廣泛的應用。目前，全球已有數十種雙特異性抗體獲批，超過180種雙特異性抗體處于臨床前開發(fā)階段，超過50種雙特異性抗體已進入臨床試驗。

雙特異性抗體如何發(fā)揮作用？
由于雙特異性抗體具有兩個針對不同抗原的結合位點或同時識別抗原的兩個不同表位，因此它們的功能途徑非常靈活。雙特異性抗體有四種主要作用機制。

• ▶ 招募并激活免疫細胞，發(fā)揮殺傷作用
• ▶ 阻斷雙重信號通路
• ▶ 阻斷免疫檢查點
• ▶ 迫使蛋白質復合物締合

免疫細胞的招募和激活
雙特異性抗體的一個重要作用機制是激活免疫細胞。雙特異性抗體有兩個抗原結合臂，其中一個與目標抗原結合，另一個與效應細胞（常用 T 細胞和 NK 細胞）上的標記抗原結合，從而激活效應細胞并使其能夠靶向和殺死腫瘤細胞。CD3目前是雙特異性抗體開發(fā)的流行免疫細胞表面靶標，具有更強的激活和招募T細胞的能力。

這種雙特異性抗體的設計重點是選擇合理的抗體親和力范圍，以盡可能抑制Fc介導的效應功能，同時對腫瘤靶點具有更強的特異性。已上市的blinatumomab（靶向CD3×CD19）去除了Fc結構并降低了T細胞過度激活的風險。兩種抗體均使用不具有完整 IgG 結構的單鏈抗體片段，從而降低了 CD3 親和力。還選擇了腫瘤特異性較高的CD19靶點，安全性相對較好。

blinatumomab 的作用機制
阻斷雙信號通路
腫瘤細胞的生長可以通過受體酪氨酸激酶（RTK）（包括 Her 家族成員或胰島素樣生長因子（IGF））來模擬或調節(jié)。因此，RTK 是腫瘤治療的重要靶點。針對RTK的單靶點單克隆抗體已廣泛應用于腫瘤治療。然而，腫瘤細胞可以通過切換信號通路或通過HER家族成員本身或不同成員之間的同源或異源二聚化激活細胞內信號來經歷免疫逃逸。因此，利用雙特異性抗體藥物同時干擾/阻斷兩條（或更多）RTK信號通路或其配體可以減少腫瘤細胞逃逸，提高治療效果。

阻斷免疫檢查點
隨著免疫治療的發(fā)展不斷進步，針對PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點的單克隆藥物已成為腫瘤治療的重要工具，但免疫檢查點單克隆藥物的臨床療效仍然有限，且療效不佳。患者患病率仍然較低。多項臨床試驗顯示，免疫檢查點單克隆抗體的聯合療法比單一療法具有更強的治療效果。因此，基于聯合藥物產生的協同效應，針對2種免疫細胞表面抗原的雙特異性抗體藥物已成為研究熱點。

迫使蛋白質復合物締合
雙特異性抗體的兩個抗原臂可以結合不同的抗原。可以制造雙特異性抗體，結合兩個特定的蛋白質分子，形成功能復合物，可以代替缺失的功能蛋白質發(fā)揮作用。

例如，Emicizumab (Hemlibra®) 是一種重組、人源化、雙特異性單克隆抗體，通過橋接 FIXa 和 FX 來恢復缺失的活化因子 VIII (FVIII) 的功能，以促進血友病 A 患者的有效止血。

Emicizumab 的作用機制
雙特異性抗體的臨床優(yōu)勢
與傳統(tǒng)抗體相比，BsAb 具有額外的特異性抗原結合位點，并已證明具有以下治療優(yōu)勢。

• 1）介導免疫細胞對癌細胞發(fā)揮殺傷作用。
• 2）雙重靶向免疫檢查點，發(fā)揮獨特或重疊的功能，有效預防耐藥性。
• 3) 增強特異性、靶向性并降低脫靶毒性。雙特異性抗體的兩個抗原結合臂可以結合癌細胞表面的兩種抗原，有效增強抗體對癌細胞的結合特異性和靶向性，減少脫靶副作用。
• 4）有效降低治療費用。例如，與傳統(tǒng)抗體相比，BiTE在組織穿透率、腫瘤細胞殺傷效率、脫靶率和臨床適應癥等方面都具有較強的競爭優(yōu)勢，臨床優(yōu)勢顯著。尤其是在劑量方面，由于BiTE的治療效果可以達到常規(guī)抗體的100-1000倍，因此劑量可以低至原始劑量的1/2000，從而顯著降低藥物治療的成本。與聯合療法相比，雙特異性抗體的成本也遠低于兩種單一藥物組合的成本。

全球批準的雙特異性抗體
目前，全球批準的雙特異性抗體有數十種，其中FDA批準的雙特異性抗體有13種，包括blinatumomab、emicizumab、amivantamab、tebentafusp-tebn、faricimab-svoa、mosunetuzumab、Teclistamab、Glofitamab、Epcoritamab、Talquetamab、Elranatamab、Tarlatamab和澤諾庫珠單抗（表 1）。

表 1. FDA 和 EMA 批準的雙特異性抗體

未來發(fā)展
全球腫瘤學雙特異性抗體市場預計將迅速擴張，到 2027 年銷售額可能達到 37 億美元。在血液癌癥中，靶向 CD20xCD3 的雙特異性抗體療法預計將帶來 CAR-T 細胞療法和既定靶向療法之外的重要新治療選擇適用于 B 細胞非霍奇金淋巴瘤和彌漫性大 B 細胞淋巴瘤患者。在實體瘤中，針對不同 HER2 表位的扎尼達單抗可能使大量 HER2 陽性胃食管腺癌患者受益。

除了腫瘤的治療之外，雙特異性抗體療法還是治療炎癥性疾病以及其他疾病類型的重要治療方式。它們還具有多種其他作用模式，例如幫助大分子穿過血腦屏障并充當激活信號級聯通路的輔助因子。我們期望這種創(chuàng)新的治療方式未來將惠及更多患者。

References:
[1] Esfandiari et al., (2022). Bispecific antibodies in oncology. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/d41573-022-00040-2 
[2] Ma J, Mo Y, Tang M, Shen J, Qi Y, Zhao W, Huang Y, Xu Y, Qian C. Bispecific Antibodies: From Research to Clinical Application. Front Immunol. 2021 May 5;12:626616. doi: 10.3389/fimmu.2021.626616. PMID: 34025638; PMCID: PMC8131538