CCR4在自身免疫疾病及癌癥的靶向治療中發揮的作用探究及相關實驗介紹
CCR4（C-C chemokine receptor type 4）是一種七次跨膜G蛋白偶聯受體，主要在各種淋巴細胞和組織中表達，配體為多種趨化因子。CCR4及其配體是免疫系統中關鍵的調節因子，能夠引導免疫細胞遷移至特定的組織或器官，參與調控人類自身免疫疾病，主要包括哮喘、特應性皮炎、皮膚T細胞淋巴瘤。近年來，越來越多的研究表明，CCR4及其配體在癌癥、炎癥性疾病和免疫相關疾病中發揮著關鍵作用。因此，針對CCR4的靶向藥物開發具有廣闊的應用前景。
CCR4結構與功能
趨化因子（chemokine）是一類細胞因子，分子量約為8~12kD，能夠通過細胞間的趨化效應來引導細胞在體內定向遷移。幾乎所有的趨化因子都含有由2對或1對保守的半胱氨酸殘基形成的分子內二硫鍵，根據靠近氨基酸C端的個數和排列順序的不同，趨化因子可以分為圖中四個亞家族。
CCR4結構與功能
趨化因子（chemokine）是一類細胞因子，分子量約為8~12kD，能夠通過細胞間的趨化效應來引導細胞在體內定向遷移。幾乎所有的趨化因子都含有由2對或1對保守的半胱氨酸殘基形成的分子內二硫鍵，根據靠近氨基酸C端的個數和排列順序的不同，趨化因子可以分為圖中四個亞家族。
趨化因子在許多生理和病理過程中發揮重要作用，如細胞遷移、免疫應答、炎癥反應等。下圖為趨化因子與受體結合后啟動的信號通路。
趨化因子受體CCR4含360個氨基酸，分子量約為41kD，已知的配體有CCL17、CCL22、MCP-1、RANTES、MIP-1α、CKLF1，也可能存在更多的配體。當前研究表明，CCR4結合CCL17/CCL22可以促進Treg細胞在腫瘤微環境中的富集。Treg細胞是一種抑制免疫反應的T細胞，能夠有避免自體免疫反應的發生。腫瘤細胞正是利用這些Treg細胞來擺脫免疫系統的攻擊。Treg細胞通過其表面的CCR4與趨化因子結合，參與不同腫瘤細胞的侵襲轉移、淋巴細胞生成和腫瘤炎癥介質的產生，從而導致腫瘤的免疫逃逸。下圖為CCR4結合CCL17/CCL22誘導Treg細胞腫瘤免疫抑制。
CCR4與配體的結合會參與到體內許多重要的生理和病理效應，與自身免疫性疾病（類風濕性關節炎）、過敏性炎癥疾病（特應性皮炎）以及多種腫瘤（T細胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌和胃癌等等）相關。因此，CCR4和其配體的研究不僅有助于我們理解這些疾病的發病機制，還有可能為新療法的開發提供重要靶點。
CCR4相關藥物研發
莫格利珠單抗（Mogamulizumab, Poteligeo）是協和麒麟（Kyowa Hakko）研發的一款特異性靶向CCR4的人源化、去巖藻糖基化修飾的IgG1型單克隆抗體。Mogamulizumab通過與CCR4的N端結構域結合，能夠引起抗體依賴的細胞毒作用（ADCC），從而導致惡性T細胞的耗竭。下圖為Mogamulizumab作用機制。
CCR4相關藥物研發
莫格利珠單抗（Mogamulizumab, Poteligeo）是協和麒麟（Kyowa Hakko）研發的一款特異性靶向CCR4的人源化、去巖藻糖基化修飾的IgG1型單克隆抗體。Mogamulizumab通過與CCR4的N端結構域結合，能夠引起抗體依賴的細胞毒作用（ADCC），從而導致惡性T細胞的耗竭。下圖為Mogamulizumab作用機制。
Mogamulizumab最早于2012年被批準用于治療ATCL，并于2014年被批準用于治療CTCL。2018年8月和11月，FDA和EMA分別批準mogamulizumab用于治療既往接受過至少一次系統性治療后復發或難治性蕈樣肉芽腫（MF）或塞扎里綜合征（SS）的成年患者。
RPT193是一種口服的CCR4小分子抑制劑，能夠通過阻斷Th2細胞上高表達的CCR4受體，選擇性地抑制Th2細胞向炎癥組織的遷移（如下圖）。該藥物用于治療特應性皮炎、哮喘等炎癥性疾病。
RPT193是一種口服的CCR4小分子抑制劑，能夠通過阻斷Th2細胞上高表達的CCR4受體，選擇性地抑制Th2細胞向炎癥組織的遷移（如下圖）。該藥物用于治療特應性皮炎、哮喘等炎癥性疾病。
FLX475是一種有效的非消耗性CCR4拮抗劑，能夠阻止調節性T細胞被吸引到腫瘤中，推動調節性T細胞和效應T細胞平衡的轉變，提高腫瘤的殺傷率。
格寧生物相關實驗
CCR4：鈣流信號檢測
下圖為HEK293-Ga15 CCR4細胞系，共同表達Ga15蛋白和CCR4受體，用于檢測受體激動劑刺激引起的細胞內鈣流信號的增加。
格寧生物相關實驗
CCR4：鈣流信號檢測
下圖為HEK293-Ga15 CCR4細胞系，共同表達Ga15蛋白和CCR4受體，用于檢測受體激動劑刺激引起的細胞內鈣流信號的增加。
參考文獻
- Yoshie O, Matsushima K. CCR4 and its ligands: from bench to bedside. Int Immunol. 2015 Jan;27(1):11-20. doi: 10.1093/intimm/dxu079. Epub 2014 Aug 2. PMID: 25087232.
- Oliveira, S., & Lukacs, N. (2003). The role of chemokines and chemokine receptors in eosinophil activation during inflammatory allergic reactions. Braz J Med Biol Res, 36(11), 1455-1463.
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