圍產(chǎn)期母體有毒物質(zhì)暴露對(duì)子代血液、大腦和肝臟DNA甲基化的影響
母體在環(huán)境化學(xué)物質(zhì)中暴露可能對(duì)后代的健康造成不利影響。越來(lái)越多的證據(jù)支持這些不良效應(yīng)至少部分受表觀遺傳修飾調(diào)控。目前尚不清楚血液中的表觀遺傳變化是否反映了大腦皮層或肝臟等目標(biāo)組織中的類(lèi)似變化。
2024年6月4日，美國(guó)密歇根大學(xué)Rachel K Morgan和Kai Wang合作分析了圍產(chǎn)期發(fā)育期間，與人類(lèi)相關(guān)的鉛(Pb)和鄰苯二甲酸鹽(DEHP)暴露相關(guān)的大腦皮層、血液和肝臟中組織和性別特異性DNA甲基化(DNAm)變化。相關(guān)研究成果以“Effects of Developmental Lead and Phthalate Exposures on DNA Methylation in Adult Mouse Blood, Brain, and Liver: A Focus on Genomic Imprinting by Tissue and Sex”為題發(fā)表在《Environmental Health Perspectives》期刊。
標(biāo)題：Effects of Developmental Lead and Phthalate Exposures on DNA Methylation in Adult Mouse Blood, Brain, and Liver: A Focus on Genomic Imprinting by Tissue and Sex（圍產(chǎn)期發(fā)育期間鉛和鄰苯二甲酸鹽暴露對(duì)子代小鼠血液、大腦和肝臟 DNA 甲基化的影響：關(guān)注組織和性別的基因組印記。）
時(shí)間：2024-6-4
期刊：Environmental Health Perspectives
影響因子：IF 10.1 / Q1
技術(shù)平臺(tái)：WGBS等
本研究在雌性小鼠在交配前2周至子代斷奶期間，通過(guò)飲水或食物分別暴露于人類(lèi)相關(guān)的劑量的鉛(32 ppm)或DEHP(5mg/kg/天)。利用全基因組重亞硫酸鹽測(cè)序(WGBS)技術(shù)檢測(cè)5月齡子代的大腦皮層、血液和肝臟中的DNAm變化。
研究結(jié)果表明，大腦皮層包含了與Pb(66%)和DEHP(57%)暴露相關(guān)的大部分DMRs。在性別間（Pb和DEHP暴露時(shí)分別為13和8個(gè)DMR）和暴露類(lèi)型間(雄性和雌性中分別有55個(gè)和39個(gè)DMRs)，大腦皮層顯示出DMRs特征的最大重疊程度。在所有組織中，檢測(cè)到的DMRs主要出現(xiàn)在與基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)的基因組區(qū)域(例如CpG島和海岸、5'UTR、啟動(dòng)子和外顯子)。對(duì)包含DMRs的基因進(jìn)行GO分析結(jié)果表明，印記基因受Pb和DEHP暴露的影響。其中，Gnas和Grb10在組織、性別和暴露之間都含有DMRs，并且DMRs特征在目標(biāo)組織和替代組織之間復(fù)制。
DMRs在Gnas和Grb10的印記調(diào)控區(qū)域(ICRs)中富集，再次觀察到血液和目標(biāo)組織之間DMRs特征的復(fù)制，主要是鉛暴露的雄性動(dòng)物的血液和肝臟中Grb10 ICR的高甲基化。以上研究結(jié)果為印記基因可能是尋找目標(biāo)組織中有毒物質(zhì)暴露的表觀遺傳生物標(biāo)志物的可行候選標(biāo)靶提供了初步證據(jù)。需要進(jìn)一步研究等位基因和發(fā)育階段特異性效應(yīng)，以及是否其他印記基因提供了這種關(guān)系的更多例子。
研究方法：
動(dòng)物暴露模式和組織收集：使用野生型非黃體小鼠（nonagouti a/a），將其隨機(jī)分配到對(duì)照組、鉛（Pb）處理組或DEHP處理組。通過(guò)飲水或食物暴露于人類(lèi)相關(guān)的鉛或DEHP劑量，從交配前2周直至子代斷奶。在小鼠5月齡時(shí)收集血液、肝臟和大腦皮層組織。
DNA提取和全基因組重亞硫酸鹽測(cè)序(WGBS)：使用商業(yè)試劑盒提取基因組DNA，并利用WGBS技術(shù)檢測(cè)DNA甲基化水平的變化。
數(shù)據(jù)加工、質(zhì)量控制和DNA甲基化差異分析：使用多種生物信息學(xué)工具和流程進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，包括MethylSig和metilene軟件確定差異甲基化區(qū)域(DMRs)。
結(jié)果圖形：
（1）圍產(chǎn)期母體Pb和DEHP暴露后子代組織中的DMRs
B-E. 在一種以上組織類(lèi)型中發(fā)現(xiàn)的DMRs進(jìn)一步按性別和暴露進(jìn)行分類(lèi)（B）。對(duì)性別組（C）和暴露組（D）共有DMR進(jìn)行定量，并按組織類(lèi)型細(xì)分。DMR方向變化比例通常總結(jié)為每種組織-性別-暴露組合，%XX表示DMR高甲基化百分比（E）。
（2）在小鼠基因組區(qū)域中檢測(cè)到DMR的患病率
（3）與DMR基因相關(guān)的GO分析
圖5：與DEHP暴露組織中含DMR基因相關(guān)的GO分析。
（4）印跡位點(diǎn)的DNA甲基化變化
（5）印記調(diào)控區(qū)域中與暴露相關(guān)的變化
研究小結(jié)：
本研究系統(tǒng)地評(píng)估了圍產(chǎn)期母體暴露于鉛（Pb）或DEHP后，5月齡子代小鼠的大腦皮層、血液和肝臟中的DNA甲基化變化。通過(guò)GO通路分析確定基因組印記受Pb和DEHP暴露的影響，并且印記基因Gnas和Grb10在分析全基因組及其ICRs時(shí)提供了一致的DNA甲基化變化初步證據(jù)，表明它們可能是探索環(huán)境暴露表觀遺傳生物標(biāo)志物的有用候選者。
以上研究結(jié)果表明，印記基因及其印記調(diào)控區(qū)(ICRs)可能是尋找有毒物質(zhì)暴露表觀遺傳生物標(biāo)志物的可行性候選標(biāo)靶。為了最大化這一研究目標(biāo)的效用，未來(lái)的工作旨在評(píng)估對(duì)基因表達(dá)的影響，這將擴(kuò)展對(duì)暴露對(duì)目標(biāo)組織（如大腦或肝臟）健康影響的認(rèn)識(shí)。本研究突出了印記基因的潛力，同時(shí)需要需要進(jìn)一步研究等位基因特異性效應(yīng)、發(fā)育階段的作用，以及這些表觀遺傳變化對(duì)功能健康結(jié)果的意義。
參考文獻(xiàn)：
Morgan RK, Wang K, Svoboda LK, Rygiel CA, Lalancette C, Cavalcante R, Bartolomei MS, Prasasya R, Neier K, Perera BPU, Jones TR, Colacino JA, Sartor MA, Dolinoy DC. Effects of Developmental Lead and Phthalate Exposures on DNA Methylation in Adult Mouse Blood, Brain, and Liver: A Focus on Genomic Imprinting by Tissue and Sex. Environ Health Perspect. 2024 Jun;132(6):67003. doi: 10.1289/EHP14074. PubMed PMID: 38833407.
2024年6月4日，美國(guó)密歇根大學(xué)Rachel K Morgan和Kai Wang合作分析了圍產(chǎn)期發(fā)育期間，與人類(lèi)相關(guān)的鉛(Pb)和鄰苯二甲酸鹽(DEHP)暴露相關(guān)的大腦皮層、血液和肝臟中組織和性別特異性DNA甲基化(DNAm)變化。相關(guān)研究成果以“Effects of Developmental Lead and Phthalate Exposures on DNA Methylation in Adult Mouse Blood, Brain, and Liver: A Focus on Genomic Imprinting by Tissue and Sex”為題發(fā)表在《Environmental Health Perspectives》期刊。
標(biāo)題：Effects of Developmental Lead and Phthalate Exposures on DNA Methylation in Adult Mouse Blood, Brain, and Liver: A Focus on Genomic Imprinting by Tissue and Sex（圍產(chǎn)期發(fā)育期間鉛和鄰苯二甲酸鹽暴露對(duì)子代小鼠血液、大腦和肝臟 DNA 甲基化的影響：關(guān)注組織和性別的基因組印記。）
時(shí)間：2024-6-4
期刊：Environmental Health Perspectives
影響因子：IF 10.1 / Q1
技術(shù)平臺(tái)：WGBS等
本研究在雌性小鼠在交配前2周至子代斷奶期間，通過(guò)飲水或食物分別暴露于人類(lèi)相關(guān)的劑量的鉛(32 ppm)或DEHP(5mg/kg/天)。利用全基因組重亞硫酸鹽測(cè)序(WGBS)技術(shù)檢測(cè)5月齡子代的大腦皮層、血液和肝臟中的DNAm變化。
研究結(jié)果表明，大腦皮層包含了與Pb(66%)和DEHP(57%)暴露相關(guān)的大部分DMRs。在性別間（Pb和DEHP暴露時(shí)分別為13和8個(gè)DMR）和暴露類(lèi)型間(雄性和雌性中分別有55個(gè)和39個(gè)DMRs)，大腦皮層顯示出DMRs特征的最大重疊程度。在所有組織中，檢測(cè)到的DMRs主要出現(xiàn)在與基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)的基因組區(qū)域(例如CpG島和海岸、5'UTR、啟動(dòng)子和外顯子)。對(duì)包含DMRs的基因進(jìn)行GO分析結(jié)果表明，印記基因受Pb和DEHP暴露的影響。其中，Gnas和Grb10在組織、性別和暴露之間都含有DMRs，并且DMRs特征在目標(biāo)組織和替代組織之間復(fù)制。
DMRs在Gnas和Grb10的印記調(diào)控區(qū)域(ICRs)中富集，再次觀察到血液和目標(biāo)組織之間DMRs特征的復(fù)制，主要是鉛暴露的雄性動(dòng)物的血液和肝臟中Grb10 ICR的高甲基化。以上研究結(jié)果為印記基因可能是尋找目標(biāo)組織中有毒物質(zhì)暴露的表觀遺傳生物標(biāo)志物的可行候選標(biāo)靶提供了初步證據(jù)。需要進(jìn)一步研究等位基因和發(fā)育階段特異性效應(yīng)，以及是否其他印記基因提供了這種關(guān)系的更多例子。
研究方法：
動(dòng)物暴露模式和組織收集：使用野生型非黃體小鼠（nonagouti a/a），將其隨機(jī)分配到對(duì)照組、鉛（Pb）處理組或DEHP處理組。通過(guò)飲水或食物暴露于人類(lèi)相關(guān)的鉛或DEHP劑量，從交配前2周直至子代斷奶。在小鼠5月齡時(shí)收集血液、肝臟和大腦皮層組織。
DNA提取和全基因組重亞硫酸鹽測(cè)序(WGBS)：使用商業(yè)試劑盒提取基因組DNA，并利用WGBS技術(shù)檢測(cè)DNA甲基化水平的變化。
數(shù)據(jù)加工、質(zhì)量控制和DNA甲基化差異分析：使用多種生物信息學(xué)工具和流程進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，包括MethylSig和metilene軟件確定差異甲基化區(qū)域(DMRs)。
圖1：實(shí)驗(yàn)流程。
F0代雌性小鼠（6-8周齡）通過(guò)飲水暴露于32 ppm的鉛（Pb）或通過(guò)食物暴露于5mg/kg/天的DEHP中，從交配前2周開(kāi)始，使用同齡的雄性小鼠（8-10周齡）。鉛或DEHP或?qū)φ战M的暴露持續(xù)進(jìn)行，經(jīng)過(guò)妊娠和哺乳期，F(xiàn)1代小鼠（n a=36）從雌鼠中取出，并分別放置在對(duì)照水或食物中。在5月齡時(shí)，從F1代小鼠的血液、肝臟和大腦皮層組織（n t=108）中提取基因組DNA。DNA用于制備WGBS文庫(kù)。在原始數(shù)據(jù)處理之后，calling差異甲基化區(qū)域（DMRs）。
結(jié)果圖形：
（1）圍產(chǎn)期母體Pb和DEHP暴露后子代組織中的DMRs
圖2：檢測(cè)到的DMR。
A. DMRs按組織（血液、皮層和肝臟）、性別（F：雌性，M：雄性）和暴露組（Pb、DEHP和對(duì)照組）進(jìn)行分類(lèi)，甲基化差異>5%，F(xiàn)DR<0.1。B-E. 在一種以上組織類(lèi)型中發(fā)現(xiàn)的DMRs進(jìn)一步按性別和暴露進(jìn)行分類(lèi)（B）。對(duì)性別組（C）和暴露組（D）共有DMR進(jìn)行定量，并按組織類(lèi)型細(xì)分。DMR方向變化比例通常總結(jié)為每種組織-性別-暴露組合，%XX表示DMR高甲基化百分比（E）。
（2）在小鼠基因組區(qū)域中檢測(cè)到DMR的患病率
圖3：檢測(cè)到的DMR的基因組區(qū)域。
將DMR比對(duì)到小鼠參考基因組（mm10），并將其基因組區(qū)域注釋為該性別和每個(gè)組織內(nèi)暴露的總DMR的百分比（比較對(duì)照和暴露樣品）。將這種分布與隨機(jī)分布中預(yù)期的分布進(jìn)行比較。（3）與DMR基因相關(guān)的GO分析
圖4：與Pb暴露組織中含DMR基因相關(guān)的GO分析。
Pb暴露組織中的含DMR基因進(jìn)行三類(lèi)GO分析：生物過(guò)程（GOBP），細(xì)胞成分（GOCC）和分子功能（GOMF）。
圖5：與DEHP暴露組織中含DMR基因相關(guān)的GO分析。
（4）印跡位點(diǎn)的DNA甲基化變化
圖6：Gnas和Grb10位點(diǎn)上與Pb和DEHP相關(guān)DMRs的基因組定位和方向
在Gnas和Grb10位點(diǎn)中檢測(cè)到的DMR根據(jù)其在每個(gè)基因的基因組位置進(jìn)行分類(lèi)。甲基化變化百分比通過(guò)大小表示，甲基化變化方向通過(guò)顏色表示（圓圈：DEHP樣本中高甲基化DMRs；正方形：DEHP樣本中的低甲基化；菱形：鉛樣本中高甲基化區(qū)域；三角形：鉛樣本中的低甲基化）。（5）印記調(diào)控區(qū)域中與暴露相關(guān)的變化
圖7：在Pb和DEHP暴露組織的Gnas和Grb10ICR中檢測(cè)到的DMR。
- 在GnasICR、Nespas和Gnas中檢測(cè)到的DMR。
- 在Grb10中檢測(cè)到的DMR。DMR僅表示與ICR的基因組坐標(biāo)相對(duì)應(yīng)的相關(guān)基因組位置。
研究小結(jié)：
本研究系統(tǒng)地評(píng)估了圍產(chǎn)期母體暴露于鉛（Pb）或DEHP后，5月齡子代小鼠的大腦皮層、血液和肝臟中的DNA甲基化變化。通過(guò)GO通路分析確定基因組印記受Pb和DEHP暴露的影響，并且印記基因Gnas和Grb10在分析全基因組及其ICRs時(shí)提供了一致的DNA甲基化變化初步證據(jù)，表明它們可能是探索環(huán)境暴露表觀遺傳生物標(biāo)志物的有用候選者。
以上研究結(jié)果表明，印記基因及其印記調(diào)控區(qū)(ICRs)可能是尋找有毒物質(zhì)暴露表觀遺傳生物標(biāo)志物的可行性候選標(biāo)靶。為了最大化這一研究目標(biāo)的效用，未來(lái)的工作旨在評(píng)估對(duì)基因表達(dá)的影響，這將擴(kuò)展對(duì)暴露對(duì)目標(biāo)組織（如大腦或肝臟）健康影響的認(rèn)識(shí)。本研究突出了印記基因的潛力，同時(shí)需要需要進(jìn)一步研究等位基因特異性效應(yīng)、發(fā)育階段的作用，以及這些表觀遺傳變化對(duì)功能健康結(jié)果的意義。
參考文獻(xiàn)：
Morgan RK, Wang K, Svoboda LK, Rygiel CA, Lalancette C, Cavalcante R, Bartolomei MS, Prasasya R, Neier K, Perera BPU, Jones TR, Colacino JA, Sartor MA, Dolinoy DC. Effects of Developmental Lead and Phthalate Exposures on DNA Methylation in Adult Mouse Blood, Brain, and Liver: A Focus on Genomic Imprinting by Tissue and Sex. Environ Health Perspect. 2024 Jun;132(6):67003. doi: 10.1289/EHP14074. PubMed PMID: 38833407.
標(biāo)簽：
DNA甲基化
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