文獻(xiàn)信息
北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)科、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，核醫(yī)學(xué)科，國(guó)家藥監(jiān)局放射性藥物研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等團(tuán)隊(duì)合作的研究成Annotation of CD8⁺ T-cell function via ICAM-1 imaging identifies FAK inhibition as an adjuvant to augment the antitumor immunity of radiotherapy（通過(guò)ICAM-1成像對(duì)CD8⁺ T細(xì)胞功能的注釋發(fā)現(xiàn)FAK抑制是增強(qiáng)放療抗腫瘤免疫的輔助手段）在學(xué)術(shù)期刊《Theranostics》（IF 12.4）發(fā)表。平生公司的小動(dòng)物PET/CT（型號(hào)：Super Nova）產(chǎn)品在論文中提供了重要的腫瘤小鼠PET/CT圖像和定量分析。

該研究的通訊作者為北京大學(xué)劉昭飛教授、北腫楊志主任和北醫(yī)三院張衛(wèi)方主任。第一作者為張婷、張祎寧。

文獻(xiàn)背景
背景:放射治療(RT)可觸發(fā)全身抗腫瘤免疫，表現(xiàn)為未照射病灶的消退(抽象效應(yīng))。細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1 (ICAM-1)是參與RT體外效應(yīng)的關(guān)鍵分子。然而，在抗腫瘤免疫應(yīng)答過(guò)程中，ICAM-1在CD8⁺ T細(xì)胞中的具體功能尚不清楚。因此，作者研究了ICAM-1的無(wú)創(chuàng)成像是否可以用于注釋CD8⁺ T細(xì)胞功能，從而更好地選擇聯(lián)合治療來(lái)增強(qiáng)RT誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫。

方法:采用敲除小鼠模型，研究CD8⁺ T細(xì)胞上表達(dá)的ICAM-1在RT抗腫瘤免疫中的作用，并在ICAM-1靶向無(wú)創(chuàng)成像指導(dǎo)下進(jìn)行藥物篩選。

結(jié)果:RT的全身抗腫瘤作用依賴(lài)于ICAM-1在CD8⁺ T細(xì)胞上的表達(dá)。ICAM-1的表達(dá)對(duì)于CD8⁺ T細(xì)胞的活化、增殖和效應(yīng)功能至關(guān)重要。通過(guò)ICAM-1靶向成像對(duì)CD8⁺ T細(xì)胞增殖和效應(yīng)功能的無(wú)創(chuàng)注釋?zhuān)�發(fā)現(xiàn)局灶黏附激酶抑制劑VS-6063在免疫“冷”腫瘤模型中可作為增強(qiáng)RT全身抗腫瘤免疫的新佐劑。從機(jī)制上講，VS-6063克服腫瘤內(nèi)的物理屏障，促進(jìn)RT介導(dǎo)的CD8⁺ T細(xì)胞向遠(yuǎn)處腫瘤的遷移和浸潤(rùn)。

結(jié)論:作者的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)，ICAM-1水平的分子成像提供了腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8⁺ T細(xì)胞增殖和效應(yīng)功能的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)，這有助于高通量開(kāi)發(fā)新的聯(lián)合藥物，以最大限度地發(fā)揮RT的全身抗腫瘤作用。

實(shí)驗(yàn)方法
微PET/CT成像
對(duì)MC38或4T1腫瘤小鼠進(jìn)行體內(nèi)小動(dòng)物PET顯像，分別給藥⁸⁹Zr-DFO-αICAM-1/Fab (3.7 MBq/~5 μg /只小鼠)。在注射后6、12、24、48和72小時(shí)，使用Super Nova PET/CT掃描儀(Super Nova PET/CT平生醫(yī)療科技有限公司)進(jìn)行10分鐘靜態(tài)PET掃描。對(duì)PET圖像進(jìn)行分析，并計(jì)算每克組織注射劑量的ROI衍生百分比(%ID/g)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果
ICAM-1靶向PET成像結(jié)果顯示，F(xiàn)TY720抑制t細(xì)胞遷移后，腫瘤中ICAM-1水平顯著降低(圖2I, J)。與ICAM-1缺陷的結(jié)果一致，F(xiàn)TY720治療取消了放療對(duì)遠(yuǎn)處腫瘤的全身抗腫瘤作用，而對(duì)原發(fā)腫瘤沒(méi)有明顯影響(圖2K,L)。

圖2. 用FTY720阻斷T細(xì)胞向腫瘤的遷移可消除腫瘤中ICAM-1的表達(dá)，并消除RT的全身抗腫瘤作用。(I, J) MC38荷瘤小鼠注射后24 h ⁸⁹Zr-DFO-αICAM-1/Fab具有代表性的小動(dòng)物PET圖像(I)和腫瘤(遠(yuǎn)端腫瘤)攝取(J)(每組n=5)。遠(yuǎn)處腫瘤用紅色圓圈表示。(K, L)雙側(cè)MC38腫瘤WT C57BL/6小鼠經(jīng)(E)指示性治療后原發(fā)腫瘤(K)和遠(yuǎn)端腫瘤(L)的個(gè)體腫瘤生長(zhǎng)曲線(每組n=8)。

靶向ICAM-1的PET一致顯示，VS-6063治療可有效上調(diào)ICAM-1，這可以通過(guò)遠(yuǎn)處腫瘤對(duì)⁸⁹Zr-DFOαICAM-1/Fab的攝取增加來(lái)證明(圖5D, E)。

圖5.ICAM-1靶向成像發(fā)現(xiàn)VS-6063是一種新型佐劑，可增強(qiáng)RT的全身抗腫瘤作用。4T1荷瘤小鼠經(jīng)指示治療后24 h注射后小動(dòng)物PET圖像(D)和⁸⁹Zr-DFO-αICAM-1/Fab定量腫瘤(遠(yuǎn)端腫瘤)攝取(E)(每組n=5)。遠(yuǎn)處腫瘤用紅色圓圈表示。(F) X-RT+VS-6063治療后第16天4T1腫瘤組織中ICAM-1水平的Western blotting圖像和定量分析(每組n=4)。(G)雙側(cè)4T1腫瘤BALB/c小鼠RT聯(lián)合VS-6063治療方案。(H-J) 4T1荷瘤小鼠經(jīng)指定治療后原發(fā)腫瘤(H)和遠(yuǎn)處腫瘤(I)的平均腫瘤生長(zhǎng)曲線及體重(J)，見(jiàn)(G)(每組n=6-7)。

文獻(xiàn)結(jié)論
在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)ICAM-1缺乏通過(guò)破壞CD8⁺ T細(xì)胞的抗腫瘤免疫，損害其增殖能力和細(xì)胞毒性功能，從而干擾RT誘導(dǎo)體外效應(yīng)的能力。作者的發(fā)現(xiàn)為ICAM-1如何增強(qiáng)CD8⁺ T細(xì)胞的增殖和效應(yīng)功能以及影響基于T細(xì)胞的抗腫瘤免疫提供了機(jī)制見(jiàn)解。此外，作者提出了一種無(wú)創(chuàng)成像策略，利用ICAM-1靶向NIRF成像或臨床相關(guān)PET來(lái)指導(dǎo)藥物篩選，選擇合理的藥物與RT聯(lián)合治療，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。總的來(lái)說(shuō)，本研究的結(jié)果表明，使用ICAM-1靶向的無(wú)創(chuàng)成像監(jiān)測(cè)ICAM-1+CD8⁺ T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)，為開(kāi)發(fā)有效的RT聯(lián)合療法提供了一種新的手段，并增加了臨床環(huán)境中體外效應(yīng)的頻率。

使用設(shè)備

  Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）