近日，上海啟動吸入用重組新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體）加強(qiáng)免疫接種，這是一種利用腺病毒為載體，通過吸入的方式將表達(dá)S蛋白的遺傳物質(zhì)遞送進(jìn)人體，激發(fā)人體免疫，引起社會各界的關(guān)注。而以非病毒載體：脂質(zhì)納米顆粒（Lipid Nanoparticle，LNP）為載體的mRNA新冠疫苗，目前仍然以肌肉注射為主要接種途徑，吸入型接種未啟動上市。但是，脂質(zhì)納米顆粒作為遞送載體用于吸入療法，治療呼吸道疾病，卻有廣泛的研究，并且一些吸入型LNP藥品已經(jīng)通過FDA批準(zhǔn)上市。本文主要闡述LNP作為遞送載體，在呼吸系統(tǒng)疾病吸入療法的應(yīng)用及仍然需要面臨的挑戰(zhàn)。

1 脂質(zhì)納米顆粒
最早開發(fā)的脂質(zhì)納米顆粒是脂質(zhì)體，在20世紀(jì)80年代被引入臨床應(yīng)用。脂質(zhì)體由兩親性磷脂構(gòu)成的雙分子層包裹親水內(nèi)部，能夠遞送疏水性和親水性藥物（圖1A，B）。大家比較熟悉的用于新冠mRNA疫苗的核酸脂質(zhì)納米顆粒，也可以理解為脂質(zhì)體的一種，只是結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜，其各種脂質(zhì)成分的構(gòu)成及作用已在上篇文章：脂質(zhì)納米顆粒中各成分的作用  進(jìn)行了介紹。另外，還有用于包裹疏水性藥物的固體脂質(zhì)納米顆粒（Solid Lipid Nanoparticles，SLNs）和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（Nanostructured Lipid Carriers，NLCs），其特點(diǎn)為納米顆粒的核心為疏水內(nèi)核（圖1E、F）。脂質(zhì)納米顆粒典型的粒徑為100-300 nm，但是更小（低于100 nm）或者更大（高達(dá)1000 nm）的顆粒也可以制備。LNP的結(jié)構(gòu)多樣性增加了其治療應(yīng)用的可能性。
2  LNP及其氣霧化聚集體尺寸對呼吸道沉積模式的影響
呼吸道分為上、下兩部分，上呼吸道包括鼻子、口腔、咽部、喉部，下呼吸道包括氣管、支氣管和肺部器官。

為了成功地將藥物輸送到所需的部位，吸入液滴或顆粒大小是一個(gè)重要參數(shù)，可以確定LNP沉積的呼吸道區(qū)域以及繞過生理屏障和清除機(jī)制的成功率。吸入液滴或顆粒的空氣動力學(xué)直徑（Aerodynamic Diameter，AD）在很大程度上決定了沉積模式。AD大于5 µm的較大顆粒可能在上呼吸道和大氣道中發(fā)生慣性撞擊，通常會導(dǎo)致顆粒在口咽區(qū)沉淀，有可能進(jìn)入胃腸道而不是呼吸道。如果顆粒AD在1至5 µm之間，則會發(fā)生重力沉降，導(dǎo)致沉積在下呼吸道、終末細(xì)支氣管和肺泡中，從而穿透肺組織。AD低于1 µm的納米級顆粒可以進(jìn)入肺部深處的肺泡，并通過布朗運(yùn)動進(jìn)行隨機(jī)擴(kuò)散。這些超細(xì)顆粒不僅可以擴(kuò)散到下肺泡區(qū)，還可以擴(kuò)散到傳導(dǎo)的氣管支氣管區(qū)。這促進(jìn)了LNP包封的有效成分在整個(gè)肺中的廣泛分布，并且對于空間距離較遠(yuǎn)的靶細(xì)胞（如分布在整個(gè)肺組織中的腫瘤細(xì)胞）尤其有益。

另外，對于單個(gè)LNP來說，典型的AD范圍為100至300 nm。需要探究每種呼吸系統(tǒng)疾病及其治療化合物的細(xì)節(jié)，以確定LNP的最佳尺寸。例如，治療肺結(jié)核需要將抗生素輸送到肺泡深處細(xì)菌感染的肺泡巨噬細(xì)胞中。稍大的顆粒（200至300 nm）將促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞的攝取，并誘導(dǎo)所需的抗菌治療效果。相反，具有非巨噬細(xì)胞靶點(diǎn)的疾病可能需要AD小于200 nm的LNP，以避免巨噬細(xì)胞攝取和免疫清除而遠(yuǎn)離其所需靶點(diǎn)。仔細(xì)研究和設(shè)計(jì)單個(gè)LNP顆粒以及聚集體的尺寸對配方成功至關(guān)重要。