發表期刊：JCI Insight，IF=8.315

合作單位：首都醫科大學

合作項目：Q300全定量代謝組

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研究介紹

流行病學研究表明，全球急性髓細胞白血病（AML）的發病率和死亡率在過去的28年里持續上升，而苯暴露被認為是一個不可忽視的危險因素。目前職業接苯人群的早期健康監護和苯中毒的診斷主要依賴外周血象。研究表明，1 ppm的空氣苯暴露雖然不會引起白細胞的變化，但骨髓造血功能的更新和分化能力已嚴重下降。因此，發現關鍵的早期效應分子對苯暴露高危人群的早期識別及慢性苯中毒和白血病的預防至關重要。本研究利用靶向代謝組學分析職業苯暴露工人和健康人群的血漿代謝物差異，并進一步在小鼠模型中進行驗證。這項工作揭示了苯致血液毒性的關鍵代謝特征，并為苯暴露的早期健康篩查提供了一組潛在的效應分子。

圖1. 脂肪酸代謝中斷與苯致血液毒性的關系

研究思路

圖2. 研究流程

研究結果

1. 納入86名低水平苯暴露工人和76名健康對照，利用UPLC-MS/MS檢測尿液中4種典型的暴露標志物（苯巰基尿酸（SPMA）、反式，反式-己二烯二酸（tt-MA）、2-甲基馬尿酸（2-MHA）和3-甲基馬尿酸（3-MHA）進行苯暴露評估。隨后比較了兩組人群全血細胞和肝功能指標的改變。

2. 血漿靶向代謝組分析共獲得28個差異代謝物，其中脂肪酸居多，其次包括氨基酸、碳水化合物、有機酸等。與健康對照組相比，苯暴露組脂肪酸水平一致下調，表明脂肪酸的異常改變可能在苯致血液毒性中發揮重要作用。

3. 進一步通過皮下注射苯15天、30天和45天構建了苯血液毒性小鼠模型以驗證人群結果并探究脂肪酸的動態變化。結果顯示，苯血液毒性小鼠血漿中有8種脂肪酸與苯暴露工人一致。此外，脂肪酸水平在第15天時下降，從第30天開始有所上升，在第45天呈現顯著差異。這表明，早期接觸苯可能會導致脂肪酸水平略有下降，隨著暴露時間的延長，造血毒性加重，小鼠代謝逐漸紊亂和失代償。

圖3. 小鼠苯暴露處理15天、30天和45天的代謝物變化

4. 隨后分析了差異脂肪酸、尿苯代謝物和白細胞之間的關系，發現苯暴露工人的白細胞減少與尿SPMA增加顯著相關。白細胞與8種脂肪酸均呈顯著正相關。這些結果進一步在回歸分析中得到驗證。以上結果表明這些脂肪酸可能是苯誘導血液毒性的關鍵介質。

圖4. 血漿脂肪酸與白細胞和SPMA的回歸分析

參考文獻

Plasma metabolomics study reveals the critical metabolic signatures for benzene-induced hematotoxicity. JCI Insight. 2022.

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