酪氨酸激酶、自噬等抗腫瘤抑制劑作用機制
TPCA-1 是一種有效，選擇性的 IKK-2 抑制劑，IC50 值為 17.9 nM。TPCA-1 也是 STAT3 磷酸化、DNA 結合以及反式激活的有效抑制劑。
表皮生長因子受體 (EGFR) 是治療 EGFR 突變型非小細胞肺癌 (NSCLC) 的有效靶點。然而，一些 EGFR 突變表現出對酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的耐藥性。楊金波教授的團隊發現，IkB 激酶 (IKK) 抑制劑 TPCA-1 阻斷了 STAT3 上游激酶的募集并減弱了 STAT3 的活性。在體外，TPCA-1 (500 nM,100 nM) 會嚴重阻斷 IL-6 或 IFN-α 誘導的 STAT3磷酸化，有效地抑制了 HCC827 和 H1975 細胞的增殖，但是對A549 細胞幾乎沒有影響。在體內，TPCA-1 (10 mg/kg) 抑制了 EGFR 突變的 NSCLC 的生長，并增強吉非替尼 (Gefitinib) 在異種移植模型中的抗腫瘤作用。因此，TPCA-1 是 STAT3 和 NF-kB 的直接雙重抑制劑，能使 EGFR 突變型相關的人類 NSCLC 消退，有希望成為治療 EGFR 突變型 NSCLC 臨床候選藥物。
表皮生長因子受體 (EGFR) 是治療 EGFR 突變型非小細胞肺癌 (NSCLC) 的有效靶點。然而，一些 EGFR 突變表現出對酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的耐藥性。楊金波教授的團隊發現，IkB 激酶 (IKK) 抑制劑 TPCA-1 阻斷了 STAT3 上游激酶的募集并減弱了 STAT3 的活性。在體外，TPCA-1 (500 nM,100 nM) 會嚴重阻斷 IL-6 或 IFN-α 誘導的 STAT3磷酸化，有效地抑制了 HCC827 和 H1975 細胞的增殖，但是對A549 細胞幾乎沒有影響。在體內，TPCA-1 (10 mg/kg) 抑制了 EGFR 突變的 NSCLC 的生長，并增強吉非替尼 (Gefitinib) 在異種移植模型中的抗腫瘤作用。因此，TPCA-1 是 STAT3 和 NF-kB 的直接雙重抑制劑，能使 EGFR 突變型相關的人類 NSCLC 消退，有希望成為治療 EGFR 突變型 NSCLC 臨床候選藥物。
BPK-29 是一種特殊的配體，通過共價修飾 C274 來破壞非典型孤核受體 NR0B1 與 RBM45，SNW1 蛋白質的相互作用。BPK-29 損害 KEAP1 突變癌細胞的錨定獨立生長。
Bar-Peled L 的團隊發現，NR0B1 是一種非典型孤核受體，參與多聚體蛋白復合物來調節 keap1 突變的 NSCLC 細胞的轉錄輸出。通過蛋白的檢測分析發現，BPK-29 能高效阻斷 NR0B1 與蛋白相互作用。用 BPK-29 (5 μM) 處理 KEAP1 突變的 NSCLC 細胞，能阻止其在軟瓊脂培養基形成克隆集落。在 keap1 突變的 NSCLC 細胞中，BPK-29 通過 shRNA 介導 NR0B1 或 NRF2 的破壞，改變了部分基因的表達，其中，包括 CRY1、DEPDC1 和 CPLX2 的下調。
RU-302 是一種非選擇性的 TAM 抑制劑，阻斷 TAM Ig1 胞外域和 Gas6 Lg 結構域之間的界面。RU-302 用低微摩爾 IC50 有效阻斷 Gas6 誘導的 Axl 受體活化，并有效抑制肺癌腫瘤的生長。
TAM 受體 (Tyro-3,Axl, and Mertk) 是由三種同源的 I 型受體酪氨酸激酶組成，這三種 TAM 受體在多種人類癌癥中均過表達。Stanley G. Kimani 的一項研究發現并鑒定了泛 TAM 抑制劑 RU-302，并且用鼠 NOD SCIDγ/人H1299 肺癌異種移植模型評估了 RU-302 的體內療效。作者團隊向 SCID 小鼠的后側皮下注射人 H1299 細胞，構造腫瘤模型，隨后，每天向小鼠注射 RU-302，結果表明 RU-302 顯著降低了腫瘤體積，而體重在 100 mg/kg 和 300 mg/kg 時均無顯著差異。
TAM 受體 (Tyro-3,Axl, and Mertk) 是由三種同源的 I 型受體酪氨酸激酶組成，這三種 TAM 受體在多種人類癌癥中均過表達。Stanley G. Kimani 的一項研究發現并鑒定了泛 TAM 抑制劑 RU-302，并且用鼠 NOD SCIDγ/人H1299 肺癌異種移植模型評估了 RU-302 的體內療效。作者團隊向 SCID 小鼠的后側皮下注射人 H1299 細胞，構造腫瘤模型，隨后，每天向小鼠注射 RU-302，結果表明 RU-302 顯著降低了腫瘤體積，而體重在 100 mg/kg 和 300 mg/kg 時均無顯著差異。
CA-5f
CA-5f 是一種有效的晚期巨自噬/自噬 (macroautophagy/autophagy) 抑制劑，通過抑制自噬體-溶酶體融合起作用。CA-5f 能夠增加 LC3B-II (一種監控自噬的標記物) 和 SQSTM1 蛋白水平，促進 ROS 的產生。具有抗腫瘤活性。
當前，自噬的小分子調節劑的發現已成為癌癥治療的流行療法。Lu Zhang 的一項研究發現，在體外，CA-5f (0-40 μM，6 h) 濃度和時間依賴性地提高了 A549 細胞和 HUVEC 中 LC3B-II (監測自噬的標志物) 和 SQSTM1 蛋白的水平。此外，CA-5f (20 μM，6h) 在單獨或聯合使用 Bafilomycin A1 (100 nM) 或氯喹 (30 μM) 時，可抑制 A549 細胞中自噬體的降解。然而，CA-5f（20 μM）既不損害水解功能，也不損害溶酶體的量。重要的是，CA-5f (20 μM，96 h) 抑制 A549 細胞的生長，并且對正常 HUVEC 的細胞毒性較小。此外，在體內，CA-5f (40 mg/kg，i.p.，每兩天一次，持續 30 天) 可有效抑制 A549 荷瘤裸鼠的腫瘤生長。
[1] Zhang L, et al. Identification of compound CA-5f as a novellate-stage autophagy inhibitor with potent anti-tumor effect against non-smallcell lung cancer. Autophagy. 2019 Mar;15(3):391-406
[1] Zhang L, et al. Identification of compound CA-5f as a novellate-stage autophagy inhibitor with potent anti-tumor effect against non-smallcell lung cancer. Autophagy. 2019 Mar;15(3):391-406
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