鞘脂代謝調控星形膠質細胞在中樞神經系統炎癥中的作用

瀏覽次數：1522　發布日期：2021-9-27　來源：MedChemExpress

研究團隊發現，星形膠質細胞中的 cPLA2 的 C2 結構域與 MAVS 中的 CARD 結構域相互作用，在實驗性自身免疫性腦脊髓炎 (EAE) 以及潛在的多發性硬化癥 (MS) 中上調 NF-κB 驅使的轉錄，促進中樞神經系統 (CNS) 的炎癥發生；cPLA2 被招募到 MAVS，破壞了 MAVS- 己糖激酶 2 (HK2) 間的相互作用，降低了 HK 的酶活以及參與神經元代謝的乳酸水平；Miglustat (一種于治療 Gaucher 病和 Niemann-Pick 病的藥物)，能抑制星形膠質細胞的致病活性，改善 EAE。總而言之，這些發現定義了一種能驅動促炎性星形細胞的活動的新的免疫代謝機制，概述了 MAVS 在中樞神經系統炎癥中的新作用，為治療性干預提供了候選靶點。

星形膠質細胞中 LacCer 生物合成途徑促進 NOD EAE 發展

研究人員利用非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠建立了 EAE 模型，通過相關基因表達和敲除分析，確定了星形膠質細胞中的乳糖神經酰胺 (LacCer) 生物合成途徑促進 NOD EAE 的發展，證明了鞘脂代謝驅使星形膠質細胞活動，促進 CNS 炎癥及神經退化。

圖 1. 星形膠質細胞中的 LacCer 生物合成途徑促進 NOD EAE 進展

LacCer 誘導的 cPLA2-MAVS 信號傳導驅動 NF-κB 依賴性促炎程序

已知 LacCer 與 cPLA2 相互作用，通過小鼠和星形膠質細胞敲除 PLA2G4A (編碼 cPLA2 的基因) 實驗，發現了 LacCer 通過激活 cPLA2 上調星形膠質細胞中 NF-κB 依賴性促炎癥轉錄程序。

通過相關基因的突變與過表達，CoIP 與 Western blot 等方法檢測發現，LacCer 誘導 cPLA2 進入線粒體并與 MAVS 共定位， cPLA2 的 C2 結構域和 MAVS 的 CARD 結構域介導 cPLA2-MAVS 相互作用，激活 MAVS。已知 MAVS 信號可以促進 NF-κB 的激活，星形膠質細胞 MAVS 的缺失抑制了 LacCer 誘導的 NF-κB 核易位及其靶基因的招募，以及 Nos2, Ccl2 和 Csf2 的表達。敲除 Mavs 抑制了 NOD EAE 進展并減少 CNS 中促炎單核細胞的積累，以及星形細胞的致病活動相關 NF-κB 驅動的促炎癥基因的表達。健康對照和 MS 腦樣本免疫熒光數據分析進一步證明，鞘磷脂代謝通過 cPLA2-MAVS 信號軸激活 NF-κB，促進星形膠質細胞在 EAE 和 MS 中的致病活動。

圖 2. LacCer 誘導的 cPLA2-MAVS 信號傳導驅動 NF-κB 依賴性促炎程序

cPLA2-MAVS 信號調控星形膠質細胞新陳代謝

研究人員分析了 LacCer-cPLA2 信號對星形細胞代謝的影響及 MAVS 在其中的作用發現，促炎刺激通過 cPLA2-MAVS 誘導 LacCer 驅動的星狀細胞代謝變化，增加了丙酮酸的線粒體氧化，從而降低乳酸的產生和釋放。對炎癥驅動的 cPLA2-MAVS 信號對 MAVS 與 HK2 相互作用的影響研究發現，cPLA2 C2 結構域可能取代 HK2 與 MAVS CARD 結構域相互作用，cPLA2 的過表達破壞了 HK2-MAVS 相互作用，導致 HK 活性降低，乳酸分泌減少，同時線粒體丙酮酸水平升高。通過乳酸運輸胞外相關轉運蛋白基因的敲除，揭示了星形膠質細胞中 cPLA2-MAVS 引起的乳酸釋放減少可能與中樞神經系統病理有關。綜上所述，在中樞神經系統炎癥過程中，LacCer 驅動的cPLA2-MAVS 信號調控星形細胞的代謝及其支持神經元的能力。

圖 3. cPLA2-MAVS 信號調節星形膠質細胞代謝

Miglustat 緩解慢性發展的 EAE

用 Miglustat (Miglustat hydrochloride 購于 MedChemExpress) 處理 NOD EAE 小鼠，出現在 CNS 積累，抑制了 NOD EAE 發展，表現為臨床評分降低、軸突丟失、脫髓鞘和促炎單核細胞的募集到 CNS，而 Mavs 敲除小鼠情況沒有得到改善，說明 Miglustat 的治療效果與 cPLA2-MAVS 信號相關。Miglustat 抑制了小鼠和人類星形膠質細胞中 Pla2g4 和促炎基因的表達，降低星形膠質細胞的神經毒性，以及它們在趨化實驗中招募單核細胞和激活小膠質細胞的能力。