神經保護劑對神經退行性疾病的作用機制
神經退行性疾病是神經元結構或功能逐漸喪失 (包括神經元死亡)，而導致功能障礙的一類疾病，包括帕金森病 (Parkinson’s disease，PD)、阿爾茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD)、亨廷頓氏病 (Huntington disease，HD)、肌萎縮側索硬化癥 (Amyotrophic lateral sclerosis，ALS，俗稱漸凍人癥) 以及脊髓性肌萎縮癥 (Spinal muscular atrophy，SMA) 等等。AD 及 PD 主要發生于中、老年，隨著人口老齡化，AD 及 PD 的發病日益增多，而 HD 、ALS 及 SMA 等在各個年齡都可能發生。目前，這類疾病病因尚不明確并無法治愈，嚴重威脅著人類健康的同時也造成了巨大的經濟負擔。
圖 1. 斯蒂芬·威廉·霍金 (霍金 21 歲時不幸被診斷為肌肉萎縮性側索硬化癥)
小編叨叨：神經退行性疾病的發生就像啟動了生命的計時器，隨著疾病的發展，患者出現各種相應的功能障礙，漸漸失去正常生活的能力，甚至最終走向死亡，殘忍又絕望。
圖 2. 神經退行性疾病主要類型[1]
近十年來，神經退行性疾病病變機理的研究有了許多新的發現，這些發現也為尋找相應的新型藥物提供了新的思路和作用靶點。
神經退行性疾病發生機理
■ 蛋白錯誤折疊和聚集
神經退行性疾病有一個共同的病理特征：蛋白質的錯誤折疊以及異常聚集形成淀粉樣 β-折疊絲狀結構。但目前我們對蛋白質聚集及神經毒性的確切機制仍知之甚少。
蛋白質聚集可以通過各種細胞事件調節，包括各種不同類型的壓力、分子擁擠或局部微環境，如金屬離子濃度。此外，不同的翻譯后修飾，如磷酸化、泛素化或類泛素化修飾，能改變蛋白質的構象和生物功能，也能影響蛋白質折疊和聚集，從而在神經退行性疾病中發揮關鍵作用。例如，Tau(一種微管相關蛋白) 被過度磷酸化，會造成神經纖維纏結 (Neurofibrillary tangles，NFT)，導致神經細胞凋亡。
小編速報：近日，瑞典斯科訥大學醫院 Oskar Hansson 團隊在 JAMA 上發表的論文 “Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau 217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders” 表明，血漿磷酸化 Tau 蛋白 217（P-tau 217）有望作為準確鑒別 AD 的生物標志物。
圖 3. 細胞生理條件 (A) 和病理狀態 (B) 下的 Tau 蛋白[5]
■ 神經炎癥
神經炎癥和神經退行性疾病及腦損傷有密切聯系。在神經退行性疾病的發生和發展中，腦內始終存在著以膠質細胞激活為主要特征的炎癥反應。
炎癥反應是一把雙刃劍。
一方面，它誘發或加重神經系統的退行性病變。例如，激活的小膠質細胞可產生和釋放細胞因子、炎癥趨化因子、NO、活性氧自由基 (ROS) 等，當小膠質細胞過度活化并釋放 ROS，NO 和細胞因子，導致神經元的損傷，且會導致神經變性以外的血管損傷。
膠質細胞激活是神經炎癥的特征。小膠質細胞和星形膠質細胞是腦內的固有免疫細胞。在正常情況下，小膠質細胞和星形膠質細胞處于不活動狀態，維持中樞神經系統正常組織穩態。在腦感染或損傷時，這些細胞被激活，發動免疫反應及組織修復過程，一旦感染或損傷恢復，這些細胞回到靜息狀態。而在慢性神經退行性疾病的進程中，小膠質細胞和星形膠質細胞頻繁被激活。
另一個方面，炎癥反應在某些特定情況下也有利于神經系統損傷的修復，例如，分別由調節性 T 細胞和神經元產生的抗炎細胞因子和抗炎神經肽，具有保護神經元抵抗神經炎癥的作用，從而減緩神經退行性疾病的進程。
■ 細胞程序性死亡及衰老
多年來，神經退行性疾病相關細胞程序性死亡分子機制都是研究熱點之一，即使存在不少爭議，但可以確定的是，細胞程序性死亡是某些神經退行性疾病的一個重要特征。程序性細胞死亡不是神經退行性疾病患者神經細胞的主要死亡方式，但它對神經損傷的影響也是不可忽視的。衰老也是一些神經退行性疾病如 AD，PD 的重要影響因素。
小編看報道：2018 年 8 月，哈佛醫學院袁鈞瑛教授課題組在 Cell 上發表的論文 “TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging ” 揭示了細胞程序性死亡與衰老影響神經退行性疾病的相關機制。
小編叨叨：雖然目前沒有能夠治療神經退行性疾病的藥物，但我們還有“守城”之策——神經保護劑，以緩解神經退行性疾病的發展。
神經保護劑
目前研究表明，在神經退行性疾病的治療中，神經保護劑雖然不能逆轉已發生的損傷，但可以防止進一步的神經損傷，具有減緩中樞神經系統的退化作用，延緩疾病的進展。常用的神經保護劑有：
■ 鈣離子拮抗劑
由于鈣離子在細胞生理、病理中的特殊作用，鈣通道阻滯劑能防止神經元內鈣超載，減輕細胞腫脹。代表藥物如：尼莫地平 (Nimodipine)、尼卡地平 (Nicardipine) 、氟桂嗪 (Flunarizine) 等已廣泛用于臨床治療，且作用明顯。
■ 谷氨酸拮抗劑
細胞外過量的谷氨酸通過刺激特異性受體興奮突觸后神經元，使鈣離子內流，而鈣的內流又可激活多種酶類，最終損害細胞。谷氨酸拮抗劑能阻斷 NMDA 受體，同時降低鈣離子內流，從而保護神經元。這些拮抗劑包括 Cerestat、Selfotel、依利羅地 (Eliprodil) 等 。
■ 谷氨酸釋放抑制劑
谷氨酸釋放抑制劑 BW-619C89 能阻斷鈉離子通道，抑制突觸前興奮性氨基酸的釋放。動物試驗中，缺血前后給藥均可有效縮小梗死體積。
■ GABA 受體激動劑
GABA 是腦內主要的抑制性神經遞質，它的作用在于對興奮性氨基酸遞質起平衡調節作用。GABA 受體激活后能抑制興奮性神經毒作用，如 Muscimol、MK-801 等。
■ 自由基清除劑
缺血缺氧導致腦組織發生一系列還原反應，其中脂質產生的氧自由基是再灌注腦損傷的重要因素。Demerle-Pallardy 等報道，應用抗氧化劑 BN80933 取得了良好的實驗結果。BN80933 是一種雙重氧化抑制劑，可有效地抑制 NOS 和脂質過氧化。另外，超氧化物歧化酶 (SOD)、維生素 E、維生素 C、谷胱甘肽甘露醇等都有抗自由基作用。
■ 細胞膜穩定劑
動物實驗和臨床證實，胞二磷膽堿 (Citicoline) 可促進神經細胞的磷脂合成，抑制磷脂酶A1、A2 的活性，減少花生四烯酸聚集和乳酸合成恢復 Na+-K+-ATP 酶活性，從而穩定和保護神經細胞膜。
雖然臨床中已經開發出多種神經保護藥物，但目前所使用的神經保護藥物存在很多不足。例如，常用的神經保護藥物，如腦復康等促進腦代謝藥物僅對很少一部分患者起效。此外，一些人工合成的神經生長因子和腦源性神經營養因子很難進入大腦，因此對于神經退行性疾病的治療效果也并不理想。因此很有必要開發新的神經保護藥物。
MCE 新推出一系列神經信號通路、神經退行性疾病及神經保護相關化合物庫，以支持神經相關疾病相關的科學研究。
| 相關化合物庫 | 作用 |
| 收錄了 400+ 種具有潛在神經保護作用的化合物，這些化合物主要靶向神經保護通路中的主要靶點，如鈣離子通道，鈉離子通道，腺苷 A1 受體等；是開發神經保護藥物，研究神經保護機制的有效工具。 | |
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收錄了 400+ 種具有抗阿爾茲海默病活性的化合物及靶向阿爾茲海默病主要靶點的化合物；是研究阿爾茲海默病發病機制及開發抗阿爾茲海默病藥物的有用工具。 | |
| 神經信號化合物庫 | 收錄了 1300+ 種神經信號相關的小分子化合物，是研究神經調控及神經疾病的有用工具。 |
| 神經遞質受體化合物庫 | 提供 900+ 種神經遞質受體相關的化合物，可以用于神經系統疾病藥物的篩選。 |
| 可透過中樞神經系統化合物庫 | 收錄了 400+ 個具有明確報道可以透過血腦屏障的小分子化合物，是開發腦部疾病藥物如腦瘤、精神障礙和神經退行性疾病等有效的工具。 |
總結：
神經退行性疾病的病因尚未明了，目前研究發現的影響疾病發生和發展的機制主要包括：蛋白錯誤折疊和聚集、神經炎癥、細胞程序性死亡及衰老。神經退行性疾病還無法治愈，主要是依賴神經保護劑來減緩中樞神經系統的退化，延緩疾病的發展。因此，新藥物的開發和新治療手段的探索勢在必行。
參考文獻
1. World Alzheimer Report 2018.
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4. Mohammad Amir Mishan, et al. Pathogenic Tau Protein Species: Promising Therapeutic Targets for Ocular Neurodegenerative Diseases. J Ophthalmic Vis Res. 2019;14(4): 491–505.
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