膽固醇是必不可少的脂質，但是高水平的膽固醇和其他脂質是心血管疾病、非酒精性脂肪肝、肥胖和糖尿病的主要危險因素。在哺乳動物中，進食后膽固醇的生物合成增加，并且在禁食條件下受到抑制。但是，在空腹-進食過渡期膽固醇生物合成的調(diào)控機制仍然知之甚少。

近日，武漢大學生命科學學院宋保亮團隊在國際頂級期刊Nature上發(fā)表了題為“Feeding induces cholesterol biosynthesis via the mTORC1-USP20-HMGCR axis”的文章，揭示了進食后膽固醇合成的調(diào)控機制，USP20抑制劑可用于降低膽固醇水平，以治療包括高脂血癥、肝脂肪變性、肥胖和糖尿病在內(nèi)的代謝疾病。

肝臟是膽固醇的主要生物合成器官，膽固醇通過約30個步驟由乙酰輔酶A合成。HMG-CoA還原酶（HMGCR）將HMG-CoA轉化為甲羥戊酸，是膽固醇生物合成中的限速酶。嚴格控制膽固醇的生物合成，以防止膽固醇過多引起的毒性。宋保亮課題組發(fā)現(xiàn)進食后胰島素和葡萄糖濃度增加可以作為信號，激活mTORC1，mTORC1在S132和S134位點磷酸化修飾USP20蛋白，USP20被招募到HMGCR復合物中并拮抗其降解，上調(diào)膽固醇合成。

圖1.進食后胰島素和葡萄糖通過mTORC1-USP20-HMGCR通路上調(diào)膽固醇合成。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在肝臟特異性Usp20敲除小鼠和USP20（S132A/S134A）點突變小鼠（賽業(yè)生物構建）中，進食幾乎不再誘導HMGCR蛋白增加。進一步的研究表明USP20的基因缺失或藥理抑制作用可以顯著降低飲食引起的體重增加，降低血清和肝臟中的脂質水平，提高胰島素敏感性并增加能量消耗。總而言之，這項研究揭示了mTORC1通過磷酸化USP20與HMGCR之間的聯(lián)系。抑制USP20可能是治療包括心血管疾病、高脂血癥、非酒精性脂肪肝、肥胖癥和糖尿病在內(nèi)的代謝疾病的有效療法。

原文檢索：

Lu,XY.,Shi,XJ.,Hu,A.et al.Feeding induces cholesterol biosynthesis via the mTORC1–USP20–HMGCR axis.Nature(2020).https://doi.org/10.1038/s41586-020-2928-y