賈偉教授團隊近年來建立了基于代謝組學策略的藥物動力學新方法，在分子水平上刻畫包括復方中藥和天然產物在內的多成分藥物（Multi-component Agents）在體內的整體、動態的代謝和相互作用過程。最近該團隊與上海中醫藥大學劉平教授團隊合作，采用高通量代謝組學平臺以及所建立的多組分藥物生物信息學數據分析手段，開展了復方中藥黃芪湯的藥物動力學研究，該項研究結果于近期在線發表于國際藥理學期刊Clinical Pharmacology & Therapeutics（IF 7.266）。

      藥物動力學（pharmacokinetics, PK）是表征藥物分子在生物體內隨時間變化的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）規律的方法。由于化學成分組成的復雜性以及在生物體內發揮藥效成分的多樣性，包括復方中藥在內的多成分藥物的代謝動力學研究一直以來是一個“瓶頸”。

      這種技術和方法學的“瓶頸”包括（1）缺乏整體性，以偏概全地將一種或數種成分來代表和預測包含了成百上千個化學成分的復方藥物系統；（2）缺乏動態變化，只關注藥物原型分子的數據而不涉及藥物互相作用以及藥物分子的體內代謝全過程；（3）缺乏生化效應的信息，只關注藥物分子的化學變化而沒有生物體對藥物的代謝反應信息。

      復方中藥在體內的ADME是一個多成分化學系統和一個多層次多靶點的生物系統之間的相互作用過程，這個復雜的體內過程無法在還原論的思維下用一個或幾個藥物成分來簡單還原。由于無法在理論和方法學上突破現有的瓶頸，目前定量檢測單一化合物的藥物PK方法很難真正描述中藥整體性和動態性的體內代謝狀況。因此，復方中藥作為一個“黑箱”，其體內過程一直以來無法得到客觀性的評價，用簡單的還原方法得出的結果無法真正體現中醫方劑配伍下具有協同效應的復方中藥的臨床價值。

多藥藥物動力學研究新策略

賈偉教授與四川大學華西藥學院的蘭軻博士合作，于2010年共同提出了一種采用代謝組學方法同時監測多成分藥物動力學的新策略—多藥藥物動力學Poly-PK （poly-pharmacokinetics）。這種新思想利用代謝組學技術，對藥物自身的化學成分、體內產生的次級代謝成分，以及生物體的內源性的代謝物三組變量同時進行定性和定量檢測，聯合生物信息學方法對所獲得的數據進行差異性和關聯性的分析比較，獲得遠遠多于傳統藥代動力學方法所能得到的藥物代謝信息，體現復雜藥物整體成分的代謝效應。在這種新的研究策略下，科研團隊于2012年將Poly-PK成功應用于普洱茶對人體代謝影響的研究，初步驗證了其有效性和可行性。2015年賈偉教授應邀在Science雜志有關傳統藥物研究的副刊上撰文總結并發表了多成分中草藥體內Poly-PK的新策略。

Poly-PK在中藥研究中的應用

為了實現Poly-PK研究方法在中藥中的真正應用，賈偉教授團隊與正在開展復方中藥黃芪湯I期臨床研究的劉平教授團隊合作，對健康志愿者服用中藥黃芪湯（含黃芪和甘草兩味藥）前后藥物的多種化學成分在體內的吸收、代謝過程，以及對機體代謝網絡的影響進行了系統研究。

研究結果顯示黃芪湯包含有84種不同的化學成分，服藥前志愿者體內被檢測到292種體內代謝物，服藥后則被檢測到有532種代謝物。對服藥前與服藥后各時間點的代謝物分析比較，發現其中有485種代謝物發生變化，并且這種變化與服用黃芪湯有關。經生物信息學分析得知，黃芪湯中有56種成分是以原型成分形式被吸收進入血液，還有292種新成分（黃芪湯的次級代謝物）是黃芪湯中的原藥成分通過機體代謝新產生的。另外，有166種體內的代謝物（內源性代謝產物）由于服用黃芪湯發生了顯著變化。在此基礎上，對這3組數據的相關性進行了系統分析。同時，黃芪湯成分被體內吸收和代謝后，能顯著調節機體數十種內源性代謝物通路，也就是說黃芪湯中的成分在體內代謝過程的同時能對機體的代謝發生影響，即產生了藥效作用。

Poly-PK研究思路在臨床試驗中的驗證

該項工作首次在臨床試驗中驗證了Poly-PK研究思路的有效性和技術可行性。將Poly-PK結果與常規的藥物PK結果做了比較，用UPLC-TQMS（三重四級桿）定量檢測的5種藥物成分與Poly-PK中的相應結果完全一致，但是后者能夠提供的信息遠遠超出前者，所檢出的化合物種類和數量、觀察到的藥物互相作用關系，以及獲得的人體代謝應答信息（藥效信息）是的基于單一化合物的傳統PK方法無可比擬的。

從Poly-PK概念的提出，到采用普洱茶在人群中開展驗證性研究（proof of concept study），再到真正意義上的臨床藥代動力學研究，該項工作非常有意義。Poly-PK也同樣適用于復方化學藥（西藥）的研究。Poly-PK整合了藥物分子輪廓分析技術和定量代謝組學技術，采用一系列多變量統計分析方法，可同時對數百種藥物成分的體內代謝變化以及人體的代謝應答（藥效）進行系統評價，研究展示了復雜的（黃芪湯中的）藥物原型成分、經過代謝的次級成分、機體在藥物（黃芪湯）影響下發生的代謝變化以及三者之間的相互關系，在系統水平上描繪出復雜藥物系統的體內ADME全過程。

麥特繪譜將采用科研團隊所建立的基于代謝組學策略的藥物動力學新方法，輔助客戶在分子水平上刻畫多成分藥物（包括化學藥和中藥）在體內的整體、動態的代謝和相互作用過程，采用高通量代謝組學平臺以及所建立的多組分藥物生物信息學數據分析手段，大力開展多視野的藥物動力學研究。

主要參考文獻

1. Lan K, Jia W. An integrated metabolomics and pharmacokinetics strategy for multi-component drugs evaluation. Curr Drug Metab. 2010;11(1):105-14.

2. Xie G, Zhao A, Zhao L, Chen T, Chen H, Qi X, Zheng X, Ni Y, Cheng Y, Lan K, Yao C, Qiu M, Jia W. Metabolic fate of tea polyphenols in humans. J Proteome Res. 2012;11(6):3449-57.

3. Lan K, Xie G, Jia W. Towards polypharmacokinetics: pharmacokinetics of multicomponent drugs and herbal medicines using a metabolomics approach. Evidence-based complementary and alternative medicine. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:819147.

4. Jia W, Fang T, Wang X, Xie G. The polypharmacokinetics of herbal medicine. Science, The Art and Science of Traditional Medicine. 2015;S76.（網址鏈接：https://www.sciencemag.org/custom-publishing/collections/art-and-science-traditional-medicine-part-3-global-impact-traditional）

5. Xie G, Wang S, Zhang H, Zhao A, Liu J, Ma Y, Lan K, Ni Y, Liu C, Liu P, Chen T, Jia W. Poly-Pharmacokinetic Study of a Multicomponent Herbal Medicine in Healthy Chinese Volunteers. ClinPharmacolTher. 2017 Jul 4. doi: 10.1002/cpt.784. (Online Published）

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