EGFRvIII兔單克隆抗體結構與作用機制介紹
CST公司剛出的EGF ReceptorvIII (D6T2Q) XP Rabbit mAb #64952，是目前唯一的商品化的EGFRvIII兔單克隆抗體。在IHC和IF應用上具有非常好的特異性，而且具有很高的性價比。具體訂購聯(lián)系一級代理商 優(yōu)寧維
那么 膠質母細胞瘤（glioblastoma）是神馬東西？它是成人中最常見的原發(fā)性腦部腫瘤，在所有腦腫瘤中是發(fā)病率第一位的惡性腫瘤。該病有何特點？該病極難治療，患者平均存活時間非常短，病死率極其高，現(xiàn)有的治療方法，療效不夠突出且損 EGFRvIII兔單克隆抗體 傷大腦。因此，急需更加特異且有效的療法來選擇性的靶向治療。
那么 膠質母細胞瘤（glioblastoma）是神馬東西？它是成人中最常見的原發(fā)性腦部腫瘤，在所有腦腫瘤中是發(fā)病率第一位的惡性腫瘤。該病有何特點？該病極難治療，患者平均存活時間非常短，病死率極其高，現(xiàn)有的治療方法，療效不夠突出且損 EGFRvIII兔單克隆抗體 傷大腦。因此，急需更加特異且有效的療法來選擇性的靶向治療。
那，EGFRvIII與之又有什么關系呢？
圖1. EGFRvIII結構示意圖
相較于繼發(fā)性GBM（一般從低級別的前體進展而來），原發(fā)性GBM經常會有EGFR突變。這也是臨床上該類疾病最常見的類型，而且一項流行病學的調查顯示高達95%的病例為原發(fā)性GBM。
近期研究人員對251例原發(fā)性GBM進行了完整的外顯子組測序及DNA拷貝數(shù)分析，這提供了相應的受體酪氨酸激酶遺傳改變的全局式概覽。研究結果顯示67.3%的GBM存在RTK的遺傳變異，而且57.4%的GBM存在EGFR變異。
此外，其它的研究發(fā)現(xiàn)50%具有EGFR擴增的患者同時具有EGFRvIII突變。大約20-30%的GBM具有EGFRvIII突變。一項臨床研究的回顧性分析顯示，在40個存在EGFR擴增的病人中，那些表達EGFRvIII的患者的生存期（0.839年）顯著少于不表達的患者（1.374年，p=0.0031）。
目前已有多個針對該突變的藥物進入臨床試驗，而且今年上半年Celldex公司的Rindopepimut 獲得了FDA突破性療法認定，獲準治療EGFRvIII陽性的GBM。
圖2. 原發(fā)性GBM中的受體酪氨酸激酶的遺傳變異
正由于EGFRvIII常與野生型EGFR共表達，尤其是在EGFR過表達的腫瘤里，這就使理解其在腫瘤發(fā)生中的作用更加困難。
已有研究發(fā)現(xiàn)，轉化是發(fā)生在胞內的，而且EGFRvIII的磷酸化及增加下游STAT的信號傳導依賴于EGFR。也有證據顯示GBM中EGFRvIII內化并與STAT3形成致癌復合物。轉染EGFRvIII的GBM細胞系較含有野生型EGFR的細胞系具有明顯的生長優(yōu)勢。這種變化被認為是由于增殖率提高而凋亡減少導致的。若干信號通路如PI3K/Akt，Ras/Raf/MAPK，STAT3及NFkB參與了EGFRvIII的促癌作用（圖4）。
與EGFR信號類似，EGFRvIII也能激活RTK/RAS/PI3K通路。這樣會提高磷酸化的AKT水平，同時減少P27含量。近期的研究發(fā)現(xiàn)，EGFRvIII可以激活mTORC2，然后導致NFkB通路的激活以及對化療的耐受。同樣EGFRvIII選擇性的激活PI3K/Akt通路也被認為介導了EGFRvIII陽性的GBM對放療的耐受。若干研究顯示EGFRvIII還與Src家族的激酶一同促進GBM的致癌性。EGFRvIII的表達會導致受體激活性的磷酸化發(fā)生，然后其與Src及Tyn結合作用后，導致腫瘤生長和遷移。VEGFvIII促進GBM還體現(xiàn)在其促進了腫瘤的血管新生。
多個研究顯示，GBM細胞里轉染EGFRvIII可以增加IL-8 的水平。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，EGFRVIII可誘導SOX9和FOXG1的表達，并通過重塑轉錄因子網絡以及表觀遺傳基因組方面來促進腫瘤的發(fā)生。
圖3. EGFRvIII的下游信號通路
簡單形象的說：EGFR是一類細胞的指揮兵，負責調控細胞的正常生長，若指揮調控出了岔子即信號調控紊亂，便會導致多種腫瘤的發(fā)生。EGFR負責調控的細胞是上皮起源組織中的細胞。
但EGFR有些乖張，其有眾多突變形式，最常見的胞外區(qū)域的突變是EGFRvIII。它主要是厭煩背負基因太沉重便甩掉了一些，即在編碼區(qū)域的外顯子2—7之間移去了801個堿基，較野生型在胞外區(qū)域少了267個氨基酸，從而在外顯子1和8之間產生了融合區(qū)域以及一個新的甘氨酸殘基（圖1），這是一個腫瘤特異的框內缺失突變。與野生型相比，EGFRvIII不依賴于配體，是組成型激活的。該突變在多種癌癥中（如乳腺癌，肺癌，頭頸癌等）都有發(fā)現(xiàn)，但在母細胞膠質瘤中最為常見。 圖1. EGFRvIII結構示意圖
膠質母細胞瘤與EGFRvIII
近期研究人員對251例原發(fā)性GBM進行了完整的外顯子組測序及DNA拷貝數(shù)分析，這提供了相應的受體酪氨酸激酶遺傳改變的全局式概覽。研究結果顯示67.3%的GBM存在RTK的遺傳變異，而且57.4%的GBM存在EGFR變異。
此外，其它的研究發(fā)現(xiàn)50%具有EGFR擴增的患者同時具有EGFRvIII突變。大約20-30%的GBM具有EGFRvIII突變。一項臨床研究的回顧性分析顯示，在40個存在EGFR擴增的病人中，那些表達EGFRvIII的患者的生存期（0.839年）顯著少于不表達的患者（1.374年，p=0.0031）。
目前已有多個針對該突變的藥物進入臨床試驗，而且今年上半年Celldex公司的Rindopepimut 獲得了FDA突破性療法認定，獲準治療EGFRvIII陽性的GBM。
圖2. 原發(fā)性GBM中的受體酪氨酸激酶的遺傳變異
EGFRvIII信號通路
已有研究發(fā)現(xiàn)，轉化是發(fā)生在胞內的，而且EGFRvIII的磷酸化及增加下游STAT的信號傳導依賴于EGFR。也有證據顯示GBM中EGFRvIII內化并與STAT3形成致癌復合物。轉染EGFRvIII的GBM細胞系較含有野生型EGFR的細胞系具有明顯的生長優(yōu)勢。這種變化被認為是由于增殖率提高而凋亡減少導致的。若干信號通路如PI3K/Akt，Ras/Raf/MAPK，STAT3及NFkB參與了EGFRvIII的促癌作用（圖4）。
與EGFR信號類似，EGFRvIII也能激活RTK/RAS/PI3K通路。這樣會提高磷酸化的AKT水平，同時減少P27含量。近期的研究發(fā)現(xiàn)，EGFRvIII可以激活mTORC2，然后導致NFkB通路的激活以及對化療的耐受。同樣EGFRvIII選擇性的激活PI3K/Akt通路也被認為介導了EGFRvIII陽性的GBM對放療的耐受。若干研究顯示EGFRvIII還與Src家族的激酶一同促進GBM的致癌性。EGFRvIII的表達會導致受體激活性的磷酸化發(fā)生，然后其與Src及Tyn結合作用后，導致腫瘤生長和遷移。VEGFvIII促進GBM還體現(xiàn)在其促進了腫瘤的血管新生。
多個研究顯示，GBM細胞里轉染EGFRvIII可以增加IL-8 的水平。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，EGFRVIII可誘導SOX9和FOXG1的表達，并通過重塑轉錄因子網絡以及表觀遺傳基因組方面來促進腫瘤的發(fā)生。
圖3. EGFRvIII的下游信號通路
參考文獻：
1. Current Therapeutic Advances Targeting EGFR and EGFRvIII inGlioblastoma. Front Oncol. 2015 Jan 29;5:5.
2. EGFR phosphorylates tumor-derived EGFRvIII driving STAT3/5 andprogression in glioblastoma. Cancer Cell. 2013 Oct 14;24(4):438-49.
3. EGFR Mutation Promotes Glioblastoma through Epigenome andTranscription Factor Network Remodeling. Mol Cell. 2015 Oct 15;60(2):307-18.
4. Heterogeneity of epidermal growth factor receptor signalling networksin glioblastoma. Nat Rev Cancer. 2015 May;15(5):302-10.
5. Rindopepimut: an evidence-based review of its therapeutic potential inthe treatment of EGFRvIII-positive glioblastoma. Core Evid. 2012;7:93-103.
6. The epidermal growth factor receptor variantIII (EGFRvIII): where wild things are altered. FEBS J. 2013Nov;280(21):5350-70.
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