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EVIDENT助力中國(guó)科大揭示光感知促進(jìn)腦發(fā)育神經(jīng)機(jī)制

瀏覽次數(shù)：3039　發(fā)布日期：2022-9-28　來(lái)源：本站　本站原創(chuàng)，轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處

本文作者：史逸銘博士

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué) 生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部

嬰幼兒后天的大腦發(fā)育需要豐富的感覺(jué)刺激（包括視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)，觸覺(jué)等）。視覺(jué)（光）作為人類最重要的感知能力，在發(fā)育早期促進(jìn)了多個(gè)大腦皮層的協(xié)同發(fā)育。然而，在發(fā)育早期視覺(jué)（光）是如何被感知、通過(guò)何種神經(jīng)環(huán)路和分子機(jī)制促進(jìn)了大腦發(fā)育、以及對(duì)嬰幼兒成年后的認(rèn)知學(xué)習(xí)能力的影響尚不明確。

光的感知起始于視網(wǎng)膜。哺乳動(dòng)物視網(wǎng)膜中主要存在三類感光細(xì)胞：編碼圖像、運(yùn)動(dòng)等成像視覺(jué)信息的視桿細(xì)胞（rods）和視錐細(xì)胞（cones），以及介導(dǎo)非成像視覺(jué)功能（如晝夜節(jié)律光調(diào)節(jié)、瞳孔光反射和光調(diào)控情緒等）的視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（intrinsically photosensitive retinal ganglion cells, ipRGCs）。

在發(fā)育過(guò)程中，ipRGCs是最早具有感光功能的視網(wǎng)膜感光細(xì)胞，這暗示ipRGCs可能是介導(dǎo)光促進(jìn)幼年大腦發(fā)育最關(guān)鍵的感光細(xì)胞。

近日中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部薛天教授、鮑進(jìn)研究員團(tuán)隊(duì)利用小鼠為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停沂玖薸pRGCs的光感受促進(jìn)哺乳動(dòng)物幼年大腦發(fā)育的神經(jīng)機(jī)制及對(duì)成年后學(xué)習(xí)能力從促進(jìn)作用。相關(guān)研究成果以“Melanopsin retinal ganglion cells mediate light-promoted brain development”為題發(fā)表在國(guó)際著名期刊《CELL》上。

突觸生成（synaptogenesis）是哺乳動(dòng)物出生后大腦發(fā)育的重要特征之一，其最顯著的指標(biāo)是神經(jīng)元的自發(fā)微小興奮性突觸后電流（mEPSC）的頻率。研究人員利用基于Olympus顯微鏡（BX51WI）的離體腦片單細(xì)胞膜片鉗記錄系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)缺失ipRGCs感光能力的新生鼠在出生后早期，其多個(gè)感覺(jué)皮層及海馬的椎體神經(jīng)元mEPSC頻率顯著性降低；而出生后如果立即完全避光暗飼養(yǎng)，野生型新生鼠也出現(xiàn)同樣的mEPSC頻率降低的現(xiàn)象。

同時(shí)，通過(guò)突觸形態(tài)觀察分析，研究人員發(fā)現(xiàn)缺失ipRGCs感光能力的新生鼠多個(gè)感覺(jué)皮層及海馬的椎體神經(jīng)元樹(shù)突棘數(shù)量顯著減少。這些結(jié)果暗示ipRGCs的光感受在出生后早期可能介導(dǎo)了光促進(jìn)大腦突觸發(fā)生的現(xiàn)象。出生后在ipRGCs快速表達(dá)其感光蛋白melanopsin，可以顯著提高ipRGCs感光能力缺失的新生鼠皮層和海馬的突觸生成，證明在發(fā)育早期，ipRGCs是介導(dǎo)小鼠早期光感受促進(jìn)腦高級(jí)認(rèn)知區(qū)域突觸發(fā)生的充分且必要的條件（圖1）。

圖1：發(fā)育早期ipRGCs介導(dǎo)的光感知通過(guò)激活視上核(SON)和室旁核(PVN)的催產(chǎn)素神經(jīng)元，促進(jìn)不同大腦高級(jí)認(rèn)知區(qū)域（大腦皮層、海馬等）神經(jīng)元突觸的協(xié)同發(fā)育。

進(jìn)一步研究人員證明當(dāng)ipRGCs被光激活后，會(huì)通過(guò)視網(wǎng)膜至下丘腦的ipRGCs - 視上核(SON) - 室旁核(PVN)神經(jīng)環(huán)路，激活視上核和室旁核的催產(chǎn)素神經(jīng)元，進(jìn)而提升了腦脊液中的催產(chǎn)素濃度；而催產(chǎn)素作為神經(jīng)元突觸建立的關(guān)鍵調(diào)控分子之一，其濃度的提升促進(jìn)了多個(gè)大腦皮層和海馬的突觸生成（圖1）。通過(guò)離體腦片孵育催產(chǎn)素或出生后持續(xù)激活SON的催產(chǎn)素神經(jīng)元，能促進(jìn)ipRGCs感光能力缺失的新生鼠多個(gè)感覺(jué)皮層及海馬的椎體神經(jīng)元的突觸生成，進(jìn)一步證明了發(fā)育早期ipRGCs的感光通過(guò)增加催產(chǎn)素的分泌而促進(jìn)大腦發(fā)育。

發(fā)育早期ipRGCs光感受對(duì)大腦突觸生成的促進(jìn)作用，能顯著提升小鼠成年后的學(xué)習(xí)能力。研究人員通過(guò)訓(xùn)練小鼠學(xué)習(xí)不同頻率的聲音刺激與獎(jiǎng)勵(lì)/懲罰的相關(guān)性，證明幼年期ipRGCs光感受的缺失，會(huì)導(dǎo)致小鼠成年后的學(xué)習(xí)速度顯著下降（圖2），而這種成年后學(xué)習(xí)能力的缺陷可以被出生后早期人為激活ipRGCs或視上核的催產(chǎn)素神經(jīng)元所挽救。

圖2：發(fā)育早期ipRGCs介導(dǎo)的光感知提高成年后小鼠的學(xué)習(xí)能力。

（示意圖由中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)人文與社會(huì)科學(xué)學(xué)院劉慧老師完善）

這項(xiàng)研究揭示了發(fā)育早期視覺(jué)（光）感知促進(jìn)小鼠大腦高級(jí)認(rèn)知區(qū)域神經(jīng)元突觸協(xié)同發(fā)育的感光、神經(jīng)環(huán)路和分子機(jī)制，并揭示了發(fā)育早期光感知對(duì)成年腦高級(jí)認(rèn)知能力的影響。該研究成果提示公共衛(wèi)生研究應(yīng)關(guān)注新生兒日常的光環(huán)境，同時(shí)也為開(kāi)發(fā)有利于新生兒大腦認(rèn)知發(fā)育的環(huán)境光照明設(shè)備提供一定的科學(xué)指導(dǎo)基礎(chǔ)。

本研究中椎體神經(jīng)元的mEPSC的所有數(shù)據(jù)采集，均來(lái)自基于Olympus顯微鏡（BX51WI）搭建的膜片鉗記錄系統(tǒng)（圖3）。

圖3：基于Olympus顯微鏡（BX51WI）搭建的膜片鉗記錄系統(tǒng)

對(duì)于在電生理實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用，Olympus BX51WI擁有一系列優(yōu)點(diǎn)。

首先是值得信賴的穩(wěn)定性。進(jìn)行電生理實(shí)驗(yàn)時(shí)，轉(zhuǎn)換物鏡時(shí)產(chǎn)生的震動(dòng)往往會(huì)影響實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性。為解決這個(gè)問(wèn)題，Evident引入了中間變倍體，并和20X高NA值長(zhǎng)工作距離物鏡（NA 1.0; W.D 2.0 mm）聯(lián)用，讓使用者可以更少地進(jìn)行物鏡轉(zhuǎn)換。

此外，BX51WI可輕松地進(jìn)行熒光及IR-DIC觀察。BX51WI的應(yīng)用范圍也很廣。無(wú)論是小鼠等小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，光活化實(shí)驗(yàn)，顯微注射實(shí)驗(yàn)還是細(xì)胞觀察等實(shí)驗(yàn)，都可以輕松完成。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部博士生胡佳希、博士生史逸銘和鮑進(jìn)特任研究員（現(xiàn)為中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員）為本文的共同第一作者，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部教授薛天和中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部特任研究員鮑進(jìn)為本文的共同通訊作者。該成果得到了科技部、國(guó)家基金委、峰基金、安徽省、中科院以及中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的資助。

// 通訊作者

薛天：

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部教授

中國(guó)生理學(xué)會(huì)常務(wù)理事